華大合作最新Cell

用人類多能干細胞創(chuàng)造種間嵌合體為模擬人類發(fā)育和產(chǎn)生供體器官提供了一個有希望的策略；然而，人類細胞整合不良仍然是一個主要障礙。大多數(shù)現(xiàn)有的改善人類嵌合體的努力集中在對供體hPSCs進行基因修飾，而改變宿主胚胎在很大程度上仍未被探索。

2025年11月24日，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心吳軍、深圳華大生命科學研究院顧穎共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“RNA innate immunity constitutes a barrier for interspecies chimerism”的研究論文，該研究表明RNA先天免疫構成了種間嵌合的障礙。

在這里，研究人員使用種間PSC競爭模型，發(fā)現(xiàn)“勝利者”小鼠細胞中的RNA先天免疫驅(qū)動hPSCs的競爭性消除。破壞RNA感應途徑降低了小鼠PSCs的競爭力和生存能力，缺乏Mavs(RNA先天免疫的關鍵基因)的小鼠胚胎導致人類細胞存活率和嵌合體顯著提高。研究人員還發(fā)現(xiàn)，接觸依賴的水平RNA轉(zhuǎn)移可能是這種免疫激活的基礎。總的來說，該研究揭示了RNA先天免疫在細胞競爭中以前未被認識到的作用，并證明了靶向宿主免疫途徑是改善動物體內(nèi)人類嵌合體的有力方法。

使用人類多能干細胞(hPSCs)生成種間嵌合體為研究人類發(fā)育、創(chuàng)建人源化動物模型以及通過胚泡互補實現(xiàn)器官生成提供了一個強大的平臺。雖然在親緣關系較近的物種之間可以實現(xiàn)強大的嵌合體，但由于早期發(fā)育過程中的異種障礙，遠緣物種之間的整合仍然效率低下。這些障礙包括發(fā)育時間的不匹配、細胞粘附不相容以及種間PSC競爭。以前增強人類細胞貢獻的策略主要集中在通過基因修飾阻斷供體hPSCs的凋亡，但這些方法一種更安全且可能更具翻譯相關性的策略是通過遺傳修飾宿主胚胎而不是改變供體細胞來改善人類嵌合體。

近年來，旨在突破異種屏障的策略主要聚焦于改造供體，即對人類細胞進行遺傳修飾來抑制其凋亡，如敲除P53或過表達BCL-2。盡管可以提升嵌合率，但賦予人類細胞“抗凋亡”特性在再生醫(yī)學轉(zhuǎn)化中存在巨大的安全風險。因此，如果能通過改造宿主來提高嵌合率，將是更為理想且安全的策略。

機理模式圖（圖源自Cell）

該研究首次發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠多能干細胞共培養(yǎng)中，跨物種RNA交換可激活小鼠細胞的RNA天然免疫通路，進而介導細胞競爭清除人類細胞。敲除通路關鍵蛋白（RIG-I/MAVS）能夠削弱小鼠細胞的競爭力，在不修飾人類細胞的前提下顯著提升其存活率和在小鼠胚胎中的嵌合率。這一發(fā)現(xiàn)揭示了異種屏障和細胞競爭的新機制，為再生醫(yī)學提供了更具安全性的“宿主改造”新范式。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01244-9