我國學者發現肺癌免疫治療不良響應及預后的預測標志物——中性粒細胞胞外誘捕網（NET）

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肺癌是一種極為常見的惡性腫瘤，是全球癌癥相關死亡的主要原因。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 85%，其預后通常不佳。

免疫治療領域的最新進展，尤其是 PD-1/PD-L1 單克隆抗體的應用，為 NSCLC 患者帶來了新希望。臨床上，關鍵免疫檢查點 PD-L1 表達情況常被評估以選擇合適的免疫治療藥物，阻斷 PD-1/PD-L1 通路能夠使耗竭的 CD8+ T 細胞重新活躍并恢復其腫瘤殺傷功能。

然而，PD-L1 并非理想的預測性生物標志物，因為一些 PD-L1 低表達的患者仍能從免疫治療中獲益。盡管免疫治療在晚期 NSCLC 患者中取得了令人鼓舞的 5 年生存率，但仍有部分患者出現復發或遠端轉移。因此，尋找更有效的免疫治療預測性生物標志物，對于 NSCLC 患者而言至關重要。

近日，山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院（山東省腫瘤防治研究院、山東省腫瘤醫院）陳大衛團隊在Therapeutic Advances in Medical Oncology期刊發表了題為：Neutrophil extracellular traps predict poor response and prognosis in non-small cell lung cancer immunotherapy（中性粒細胞胞外誘捕網可預測非小細胞肺癌免疫治療的不良響應及預后）的研究論文。

中性粒細胞胞外誘捕網（Neutrophil Extracellular Trap，簡稱為NET），是由中性粒細胞在感染和炎癥反應時釋放的網狀結構，由 DNA、組蛋白和抗菌蛋白組成。

近期的研究表明，中性粒細胞胞外誘捕網（NET）不僅在對抗感染方面發揮著重要作用，還在多種癌癥的發展和進展中扮演著重要角色。NET 能夠促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，并刺激腫瘤血管生成，這有可能影響腫瘤的發展進程以及患者的預后。NET 還能夠與 CD8+ T 細胞以及癌癥相關成纖維細胞（CAF）相互作用，從而促進癌癥的生長和轉移。此外，NET 還在癌細胞周圍形成物理屏障，保護癌細胞免受 CD8+ T 細胞的攻擊，并削弱免疫療法的效果。

上述發現表明，中性粒細胞胞外誘捕網（NET）可能會影響腫瘤免疫，但其在非小細胞肺癌（NSCLC）中的臨床意義尚不明確。

然而，中性粒細胞胞外誘捕網（NET）與 CD8+ T 細胞的接近性尚未得到進一步驗證，而且也未確認 NET 與癌癥相關成纖維細胞（CAF）的相互作用是否會影響免疫療法的效果。

在這項研究中，研究團隊評估了中性粒細胞胞外誘捕網（NET）在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受化療免疫治療中的預測和預后價值。研究團隊對 46 名接受一線 PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療的 IV 期非小細胞肺癌患者的預處理福爾馬林固定石蠟包埋活檢樣本進行了多重免疫熒光分析，以量化 NET、CD8+ T 細胞和癌癥相關成纖維細胞（CAF），并進行了生存分析和相關性分析。

結果顯示，高密度的中性粒細胞胞外誘捕網（NET）與較短的無進展生存期（8 個月 vs 20 個月）和較短的總生存期（14.7 個月 vs 29.8 個月）相關。NET 水平與 CD8+ T 細胞密度呈負相關，且與癌癥相關成纖維細胞（CAF）呈正相關。當 NET 周圍 30 微米內存在高密度的 CAF 和 CD8+ T 細胞時，觀察到生存率更低。多變量 Cox 分析證實，高密度的 NET 是一個獨立的預后因素。

總的來說，這項研究表明，中性粒細胞胞外誘捕網（NET）可預測晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者對免疫治療反應不佳及預后不良，并且其與 CD8+ T 細胞和癌癥相關成纖維細胞（CAF）相互作用，可能介導免疫治療耐藥性。因此，NET 有望成為 NSCLC 免疫治療效果提升的生物標志物和潛在治療靶點。

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