胃癌檢測進展與挑戰：生物標志物如何賦能胃癌精準醫療

生物標志物正驅動胃癌治療范式的根本性變革，引領其步入精準醫療的新時代

胃癌是全球范圍內重大的健康挑戰，其發病率和死亡率居高不下。根據2022年GLOBOCAN數據，該疾病位列全球癌癥發病率第五位，每年導致約76.9萬人死亡[1]。盡管年齡標準化發病率有所下降，但人口增長和老齡化仍在推動絕對病例數的上升——預計到2040年，全球年新發病例將達180萬，死亡病例130萬[2,3]。而這一嚴峻的疾病負擔因診斷時機過晚而加劇：多數患者初診時已處于晚期，錯失了根治性手術的機會[4]。對于這些晚期患者，傳統治療的療效已觸及瓶頸，患者預后普遍較差[5,6]。

當傳統“無差別攻擊”的手段無法取得突破時，醫學發展的必然方向就是轉向“精準打擊”——即“針對特定靶點，為合適患者選擇合適藥物”的精準醫療策略。然而，精準醫療不能憑空實現，其核心前提是必須擁有能夠準確甄別出特定獲益人群的可靠工具。而生物標志物，便承擔了這一關鍵角色。它們通過檢測腫瘤組織中特定的分子特征（如HER2蛋白過表達、PD-L1蛋白表達、MSI-H基因狀態等），如同“鑰匙”一般，將看似同質的晚期胃癌患者群體，解鎖為不同的亞型，從而精準匹配對應的靶向或免疫治療。隨著HER2、PD-L1、MSI-H等關鍵生物標志物的發現及其相應靶向免疫藥物的成功開發，生物標志物已從研究工具轉變為臨床決策的依據之一，從而改變了晚期胃癌的治療范式[7,8]。

在Cancer Biology & Medicine上發表的一篇綜述[9]，系統回顧胃癌生物標志物進展的綜述，梳理關鍵生物標志物的臨床證據與應用現狀，并探討在實現更廣泛精準醫療過程中面臨的檢測標準化、腫瘤異質性等挑戰及未來方向。本文將對該研究的核心內容進行提煉與解讀，以饗讀者。

研究結果

胃癌診療已進入以生物標志物為導向的精準醫療時代。這一轉變的核心在于通過特定的分子標志物識別不同獲益人群，并匹配相應的靶向或免疫治療，最終改善患者預后。其發展遵循清晰的路徑：從確立基礎靶點，到拓展免疫治療，再到探索新型靶向策略，同時不斷優化檢測技術以克服臨床應用障礙。

HER2是胃癌中首個確立的靶向治療生物標志物。基于ToGA研究與KEYNOTE-811研究，確立了以曲妥珠單抗為基礎的聯合治療模式作為HER2陽性晚期胃癌的一線標準治療，但隨著治療的推進，耐藥問題凸顯。作為新一代ADC藥物，T-DXd憑借DESTINY-Gastric（DG）系列研究進一步拓展了HER2靶向治療的臨床證據，為HER2陽性晚期胃癌患者帶來新的治療選擇。PD-L1表達和MSI-H/dMMR狀態是指導免疫治療的重要生物標志物。多個大型Ⅲ期臨床研究證實，對于PD-L1陽性的晚期胃癌患者，采用免疫檢查點抑制劑聯合化療，相較于單純化療，可顯著改善患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。此外，在MSI-H/dMMR的胃癌患者中，免疫單藥或聯合治療亦展現出顯著的生存獲益，這使其成為預測免疫療效的重要標志物。CLDN18.2作為新興的靶向治療靶點，其臨床價值已在Ⅲ期試驗中得到驗證。研究顯示，針對CLDN18.2陽性患者，使用靶向該蛋白的單克隆抗體聯合標準化療，可提升患者生存獲益。

在探索性生物標志物中，MET擴增和FGFR2信號通路異常顯示出重要的治療潛力。研究報道，在MET擴增的胃癌患者中，使用MET酪氨酸激酶抑制劑治療可實現約50%的客觀緩解率。而在FGFR2b過表達或基因擴增的患者中，靶向FGFR2b的療法聯合化療也顯示出改善無進展生存期的趨勢。此外，EBV陽性胃癌被證實與獨特的腫瘤免疫微環境相關，多項臨床觀察顯示，該類患者對免疫治療反應良好，客觀緩解率可超過50%，提示EBV狀態是潛在的免疫療效預測標志物。

圖1 胃癌發生發展過程中的關鍵分子改變與信號通路，以及精選的靶向治療策略

盡管生物標志物檢測取得顯著進展，仍面臨多重挑戰：組織活檢具有侵入性、成本高；IHC評分存在主觀性；NGS成本高、周期長；診斷閾值不統一；腫瘤異質性影響治療效果。為解決這些問題，液體活檢作為一種無創、可重復的檢測方式，在檢測MSI、ctDNA等方面顯示出高準確性。人工智能輔助圖像分析可提高IHC評分的客觀性，深度學習模型在MSI和EBV狀態預測中也表現出潛力。多重免疫組化則能更全面地刻畫腫瘤免疫微環境。

圖2 生物標志物檢測與生物標志物引導治療的挑戰與未來方向

總結

當前，以HER2、PD-L1、MSI-H/dMMR及CLDN18.2為代表的生物標志物，已成功將晚期胃癌治療從傳統治療引領至精準靶向與免疫治療的新時代。這些標志物通過明確的檢測標準與對應的靶向藥物，為特定患者群體帶來了顯著的生存獲益。與此同時，MET、FGFR2、HER2-low及EBV等探索性生物標志物正展現出巨大的應用潛力，其相應的靶向療法在早期臨床試驗中已取得令人鼓舞的療效，為未來治療策略的擴展儲備了候選靶點。然而，生物標志物的全面臨床應用仍面臨關鍵挑戰，包括檢測標準化不足、腫瘤異質性以及傳統組織活檢的局限性。未來通過液體活檢、AI輔助分析、多重IHC技術革新，結合聯合治療策略，將進一步推動胃癌精準診療發展，為患者帶來更多個體化治療選擇。

參考文獻：

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審批編號：CN-173122有效期至：2026-11-27
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