Nat Aging?|?王云鶴等構建器官特異蛋白質組衰老鐘精準預測疾病與壽命風險

日常我們判斷一個人是否“老了”，多半只看身份證上的歲數。但參加過二十年后同學會的人，大概都不會再懷疑：即便是同齡人，衰老的速度也并不相同。有人氣色、體力和腦力與十幾年前相差無幾，有人卻已經在心血管、代謝、腎臟等多個系統上出現了“加速衰老”的跡象。這種反映機體真實狀態的 生物學年齡（biological age） ，往往會明顯偏離按年份計算的 日歷年齡（chronological age） ，而這種偏離正是解釋個體間衰老相關疾病與壽命差異的關鍵【1】。

圍繞“生物年齡”，科學家已經提出了基于 DNA 甲基化、臨床指標和多組學數據的多種“衰老鐘”【2】。然而，這些時鐘往往只給出一個“全身年齡”，對 不同器官之間如何差異性衰老 涉及較少；即便有器官相關模型，也多依賴影像或常規實驗室指標， 難以提供深入的分子機制，更缺乏在多種族、大樣本人群中的系統驗證 。與此同時，蛋白質組學作為介于基因與功能表型之間的中間層，既能反映器官狀態，又在臨床轉化上具備現實基礎（血漿蛋白檢測已被廣泛用于多種疾病診斷與監測），因此被視為構建高可解釋衰老鐘的理想載體【3】。

為了解決這些關鍵問題， 2025年11月26日， 牛津大學、哈佛大學及 Broad Institute of MIT and Harvard 的 王云鶴博士 及 肖思昊博士 領銜，聯合牛津大學人口健康系、哈佛大學醫學院和北京大學等多中心團隊，在 Nature Aging 刊文 Organ-specific proteomic aging clocks predict disease and longevity across diverse populations 。該研究 基于大規模血漿蛋白質組學構建了“全身 + 十大器官系統”的蛋白質組衰老鐘體系 ，并 首次在中國 ( China Kadoorie Biobank ) 、 英國 （UK Biobank) 、 美國 ( Nurses' Health Study ) 三大前瞻性大型人群隊列中系統驗證其在疾病預測與壽命評估中的效能，為器官定向的抗衰老干預提供了可量化框架 。

從整體到器官分辨率：跨人群與種族的衰老刻度

研究團隊利用 UKB 4萬余名參與者的 Olink 血漿蛋白組數據，結合 GTEx 等組織表達數據庫，將近 3000 個血漿蛋白映射至大腦、心臟、動脈、肺、肝、腎、胰腺、肌肉、免疫和腸道等10個器官/系統，篩選出器官富集蛋白，并基于 LightGBM 構建1個全身衰老鐘和10個器官特異性衰老鐘；通過“蛋白質預測年齡與實際年齡的殘差”刻畫各器官的 age gap（衰老差值）。在性能方面，全身衰老鐘在 UKB 測試集中的年齡相關系數約 0.94，多數器官（如大腦、心血管、腎臟）也達到中高水平，并在中國 CKB 和美國 NHS 中獲得良好復現，提示基于血漿蛋白的器官衰老表型具有跨人群的穩定可推廣性；不同器官間 age gap 相關性普遍較低，提示心血管、大腦、免疫等系統并非同步衰老，而是形成 高度異質的“多器官衰老譜” 。

從風險圖譜到機制網絡：可解釋的多器官疾病預測

在此基礎上，作者系統評估了各器官衰老與神經退行性疾病（阿爾茨海默病及其他癡呆）、精神疾病、心血管疾病、代謝性疾病以及全因死亡的前瞻性關聯。大腦衰老鐘在多種疾病和死亡預測中尤為突出：大腦 age gap不僅預測未來癡呆和認知衰退，且獨立于 APOE 基因型等已知風險因素，且在控制時間年齡和其他器官衰老后，仍是最強的死亡風險指標之一。心血管 / 動脈、腎臟和免疫系統的加速衰老與冠心病、心衰、高血壓、糖尿病風險升高有關，表明 各器官蛋白質組衰老既指向自身疾病譜，也共同構成多病共存和整體健康狀況的生物學基礎 。

在機制層面，作者整合腦組織單細胞轉錄組數據，發現與大腦衰老鐘相關的關鍵蛋白在阿爾茨海默病腦組織中呈現“神經元表達下降 + 膠質細胞（星形膠質細胞、小膠質細胞）表達上升”的模式，與 AD 中已知的 突觸丟失和神經炎癥 高度一致；動脈衰老鐘相關蛋白在腦及外周血管壁中富集，其差異表達模式提示了 腦血管功能受損與全身血管老化可通過血–腦屏障破壞和微血管退化共同推動認知衰退 。

圖 1 動脈與大腦衰老時鐘在生物衰老中共同推動早期認知下降和神經退行性疾病的發展的潛在生物學機制

在遺傳風險中尋找韌性：邁向可轉化的精簡衰老標志物

研究還探究了 APOE 基因型與大腦衰老的交互：在不同 APOE 單倍型（包括 ε4/ε4）中，大腦 age gap 均能獨立預測癡呆風險，在 APOE4/4 中效應更強，且在 55–65 歲這一AD生物標志物異常的關鍵窗口，大腦 age gap 在 APOE4 純合者中提前升高；作者由此提出“超年輕大腦（super-youthful brain）”概念，即在高危遺傳背景下，大腦衰老明顯延緩者可能表現出對癡呆的生物學“韌性”。

最后，面向臨床轉化，作者基于 SHAP 值和遞歸特征消除（RFE）構建了“精簡蛋白面板”，全身衰老鐘僅用 20 個蛋白即可保留約 90% 的預測性能，大腦衰老鐘用 10 個蛋白仍接近完整模型，并在兩個外部隊列中復現良好，表明少量非空腹血漿蛋白即可實現可操作、可解釋、可推廣的器官衰老評估，大幅提升未來臨床應用的可行性。

腦科學領域頂尖專家，英國醫學科學院院士, 荷蘭皇家藝術與科學院院士，牛津大學流行病學教授Cornelia van Duijn評論：“ The present study highlights the key role of the brain in our life expectancy but the finding that thrills me in particular as a genetic neuro-epidemiolog is t is that managing your brain ageing may counteract the disadvantage based on your genetic make-up. This is a break through . ”

總體來看，該研究通過三大高質量人群隊列的數據整合，提出了一個兼具可解釋性、可遷移性與可轉化性的蛋白質組衰老框架：（1）在分子層面捕捉器官衰老特征；（2）在流行病學層面精準預測多種疾病與死亡風險；（3）在方法學層面展示了如何將復雜的多組學模型壓縮為臨床可行的少量指標，為未來評估生活方式干預、藥物試驗以及器官定向抗衰策略提供了新的量化工具。

該論文的第一作者及通訊作者王云鶴博士，長期致力于利用大規模隊列與多組學數據探索腦（神經退行性疾病及精神障礙）及多種慢性軀體疾病之間的因果關聯及潛在生物學機制。共同第一作者為Broad Institut e的肖思昊博士。牛津大學 Richard Peto 流行病學教授Zhengming Chen及哈佛大學醫學院教授、麻省總醫院臨床與轉化流行病學中心主任 Andrew T. Chan 為論文共同資深作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01016-8

制版人： 十一

參考文獻

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging.Cell153, 1194–1217 (2013).

2. Rutledge, J., Oh, H. & Wyss-Coray, T. Measuring biological age using omics data.Nat. Rev. Genet.23, 715–727 (2022).

3. Ahadi, S. et al. Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling.Nat. Med.26, 83–90 (2020).

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