Nat Commun丨Sec14L6：大型哺乳動物特異性的脂滴發生調控因子

真核細胞的生命活動高度依賴于多種細胞器之間的精密協作。在這一過程中，細胞器之間通過 物理 接觸建立直接連接，實現快速的物質交換和信息傳遞，形成復雜的細胞器互作網絡。脂滴作為細胞內中性脂質儲存的關鍵細胞器，不僅是能量代謝的核心參與者，更在膜脂平衡、蛋白質降解和細胞信號轉導等過程中發揮重要作用。脂滴起源于內質網（ ER ），其形成 及功能 依賴于 ER 與脂滴之間精確的脂質轉運，然而這一過程的分子機制仍有待深入解析。

Sec14 樣蛋白作為一類非典型磷脂酰肌醇轉運蛋白，在進化上高度保守，從酵母到人類均存在同源物。盡管研究表明該家族蛋白在脂質信號傳導、應激響應和發育過程中具有重要功能，但它們在脂滴動態調控中的具體作用機制尚不明確。

近日，華中科技大學基礎醫學院 / 人畜共患傳染病重癥診治全國重點 實驗室季維克課題組在 Nature Communications 雜志上發表了題為

Sec14L6 Is a Phosphoinositide Transporter That Regulates Phosphoinositide Homeostasis and Biogenesis of Lipid Droplet

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研究團隊通過 RNAi 篩選發現，在 Sec14L 家族成員中 （ Sec14L1-6 ） ， 僅 Sec14L6 的缺失會顯著抑制新生脂滴的形成。機制研究表明， Sec14L6 通過其 N 端的 CRAL-TRIO 結構域與脂滴表面蛋白 ACSL3 直接互作， 實現其在脂滴的特異性錨定；同時通過 C 端 GOLD 結構域與內質網膜蛋白 PGRMC1 結合，完成其在內質網的定位。這種獨特的雙重定位機制使 Sec14L6 能夠精準靶向內質網 - 脂滴互作界面，高效促進細胞器間的脂質交換。

深入的脂質組學分析顯示， Sec14L6 缺失導致脂滴中 PI4P 和 PI(4,5)P? 異常積累，而 ER 中相應 脂質 水平下降，表明 Sec14L6 是 維持 ER 與脂滴之間的磷酸肌醇穩態 的關鍵因子 。體外脂質轉運實驗進一步證實， Sec14L6 能夠 特異性 轉運 PI4P 和 PI(4,5)P? ，且其轉運活性依賴于 CRAL-TRIO 結構域中 高度保守 的氨基酸殘基（ R45 和 T213 ）。功能 回補 實驗證明，野生型 Sec14L6 能夠挽救 Sec14L6 敲除細胞中脂滴形成的缺陷，而脂質轉運缺陷的突變體 （ R45A 和 T213D ） 則無此功能， 明確了 Sec14L6 的脂質轉運活性是其生物學功能的基礎 。

研究還揭示了 Sec14L6 在人類脂肪來源間充質干細胞成脂分化中的重要生理功能。 Sec14L6 的缺失不僅抑制脂滴形成，還顯著降低 adipsin 、 aP2 、 leptin 等脂肪細胞特異性標志物的表達水平，提示 Sec14L6 在 脂肪細胞分化 中具有重要的生理功能。

尤為值得注意的是， Sec14L6 在進化上呈現顯著物種特異性 —— 它僅存在于人類等大型哺乳動物中，而在小鼠等嚙齒類動物中天然缺失。這一發現為理解物種間代謝差異提供了重要線索。相較于脂質代謝較快的嚙齒類，大型哺乳動物面臨更高的脂質儲存需求，需要更為精細的調控網絡。 Sec14L6 的出現可能代表了高等哺乳動物在進化過程中形成的代謝適應機制，它與已知的脂質轉運蛋白 ORP5/8 協同工作，共同應對復雜的脂質代謝挑戰。這一發現也提示，在研究人類代謝性疾病時，必須考慮物種特異性調控因子的影響，為代謝疾病機制研究提供了新視角。

PI4P 和 PI(4,5)P? 作為重要的信號分子和細胞器膜的身份標識分子發揮著核心作用。雖然這些 PIPs 在質膜、高爾基體和內吞體中的作用已有充分研究，但它們在脂滴上的存在及功能正逐漸成為新興的研究前沿。該項研究系統闡明了Sec14L6作為新型磷酸肌醇轉運蛋白，通過調控ER與脂滴間的磷酸磷脂酰肌醇穩態，促進脂滴生物發生的分子機制。 Sec14L6 的大型哺乳動物特異性及其在脂滴形成中的關鍵作用，不僅深化了對細胞器間脂質 轉運 機制的理解，也為理解物種特異性代謝適應和人類代謝性疾病的發病機制提供了新思路。

華中科技大學基礎醫學院研究助理周田田、在讀博士生胡雪文與同濟醫院麻醉科熊娟為該論文共同第一作者，季維克教授為通訊作者。華中科技大學基礎醫學院史岸冰教授和深圳灣實驗室鄧麟研究員對本研究 作出 了重要貢獻。

本團隊長期致力于細胞器互作網絡及相關疾病機制研究，聚焦 “ 膜接觸與脂轉運 ” 這一核心方向，開展系統 性探索 。團隊已成功鑒定多個細胞器膜接觸形成與調控的關鍵新因子，揭示其基因突變致病的細胞生物學基礎，為歸納轉脂蛋白突變的共性病理機制提供了重要理論依據。近年來，團隊在 Nature Communications (2021/2025) 、 Journal of Cell Biology （ 2023/2024 ）、 Cell Discovery （ 2024 ）、 Cell Death and Differentiation (2023) 、 Contact (2023) 、 Journal of Cell Science （ 2022 ）、 Molecular Biology of the Cell （ 2021 ）等 國際權威期刊持續發表重要研究成果。實驗室學術氛圍濃厚，誠邀對細胞生物學、病理生理學、蛋白質 / 脂質組學等方向有濃厚興趣的碩士研 究生、博士研究生及博士后加入，共同探索細胞器互作與人類健康的奧秘。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-65540-2

制版人： 十一

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