每年致900萬例骨折的“隱形殺手”，有望迎來“一石二鳥”的口服療法

編者按：骨質(zhì)疏松癥是一種常見且危害嚴(yán)重的慢性代謝性骨病，其主要特征是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)受損和骨脆性增加，最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險顯著升高。隨著全球人口老齡化的進(jìn)程，這一疾病的影響愈加突出。目前的治療大多側(cè)重于減緩骨流失，而開發(fā)能夠同時促進(jìn)骨形成、抑制骨流失的“雙重作用”藥物，是該領(lǐng)域亟待突破的目標(biāo)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能全球合作伙伴的骨骼系統(tǒng)疾病等慢性疾病的創(chuàng)新藥物研發(fā)。本文將介紹一類具有雙重機制的候選化合物的發(fā)現(xiàn)。

據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，每年約發(fā)生900萬例相關(guān)骨折。老年人，尤其是絕經(jīng)后女性，是最主要的高危人群。對于許多患者而言，一次骨折往往意味著行動能力下降，甚至可能引發(fā)長期臥床、嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。

健康的骨骼并非靜止不變，而是在不斷的“拆舊建新”中維持穩(wěn)定。成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)形成新骨，破骨細(xì)胞吸收老化的骨組織，構(gòu)成骨代謝平衡。科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雌激素在骨代謝平衡中起著核心作用，通過與其受體（ERα、ERβ和ERγ）結(jié)合，調(diào)控骨形成與骨吸收的速度。其中，ERβ在松質(zhì)骨組織中活性更高，并且組織分布更具特異性，因而被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松治療中頗具潛力的靶點。

圖片來源：123RF

目前，臨床上用于治療骨質(zhì)疏松的藥物主要包括兩大類：一類通過抑制破骨細(xì)胞活性來減少骨吸收，另一類通過增強成骨細(xì)胞功能來促進(jìn)骨形成。近年來，兼具抑制骨吸收和增強骨形成“雙重調(diào)節(jié)作用”的藥物成為研究熱點。不過，現(xiàn)有藥物仍有各自的局限性，例如可能增加心血管不良事件發(fā)生率。由此，開發(fā)具有雙重調(diào)節(jié)作用且安全性更高的口服小分子藥物，成為當(dāng)前抗骨質(zhì)疏松研究領(lǐng)域的重要方向。

近日，一項研究報道了一系列新型抗骨質(zhì)疏松候選化合物，其中一款候選分子在體內(nèi)外實驗中均表現(xiàn)出顯著的骨保護(hù)活性，為骨質(zhì)疏松治療提供了新的研究方向。

細(xì)胞實驗結(jié)果顯示，該化合物在前破骨細(xì)胞和成骨前體細(xì)胞模型中均表現(xiàn)出良好的活性。它不僅顯著抑制破骨細(xì)胞的分化與活性，還促進(jìn)了成骨細(xì)胞的分化與礦化，其效果與雌激素及現(xiàn)有骨保護(hù)藥物相當(dāng)，甚至優(yōu)于部分活性對照藥物。

進(jìn)一步機制研究表明，該化合物通過選擇性激活ERβ，調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)信號通路，從而協(xié)同實現(xiàn)抑制骨吸收與促進(jìn)骨生成的雙重效應(yīng)。

圖片來源：123RF

在動物模型中，研究團(tuán)隊利用斑馬魚及大鼠骨質(zhì)疏松模型驗證了該化合物的體內(nèi)活性，它以濃度依賴的方式顯著改善了骨量，并且增強了骨強度。藥代動力學(xué)研究則顯示，該化合物口服給藥后可維持較高的血漿暴露水平，口服生物利用度良好，支持其作為長期口服治療藥物的開發(fā)潛力。論文顯示，藥明康德為這項研究提供了賦能。

綜上所述，該化合物以其雙重骨保護(hù)作用、良好的口服藥代特性及安全性，為新一代骨質(zhì)疏松治療提供了有力的科學(xué)依據(jù)和研發(fā)方向。未來，隨著該類候選化合物的進(jìn)一步優(yōu)化和臨床研究推進(jìn)，有望為骨質(zhì)疏松患者提供一種既安全又高效的長期治療選擇。

參考資料：

[1] Morin, Suzanne N et al. “Osteoporosis: A Review.” JAMA vol. 334,10 (2025): 894-907. doi:10.1001/jama.2025.6003

[2] Walker, Marcella Donovan, and Elizabeth Shane. "Postmenopausal osteoporosis." New England Journal of Medicine 389.21 (2023): 1979-1991.

[3] Patel, Dhruvee, and Bhagawati Saxena. "Decoding osteoporosis: Understanding the disease, exploring current and new therapies and emerging targets." Journal of Orthopaedic Reports 4.4 (2025): 100472.

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