“統(tǒng)治”地球超過35億年的它們，遇到了難纏的對手

毛巾用著用著莫名其妙地發(fā)臭、變色，不是材質(zhì)出了問題，而是看不見的微生物在悄悄“搞事”。

作為地球上的“原住民”，微生物“統(tǒng)治”這個(gè)星球已經(jīng)超過35億年。這些潛藏在人類眼皮底下的微生物，有的負(fù)責(zé)讓你生病，有的默默幫你消化食物……地球上高達(dá)100萬到1萬億種的微生物中，已經(jīng)被描述和命名的大約只有不到2萬種。

其中有一個(gè)名叫“Acinetobacter chenhuanii sp. nov.”的新發(fā)現(xiàn)的不動桿菌，命名者就來自杭州。

5年前，新冠疫情暴發(fā)，生物學(xué)和生物信息學(xué)出身的陳歡決定成立一家大數(shù)據(jù)公司，專門為微生物建立知識庫?；诨驕y序、鑒定到變異建立的數(shù)字化系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)信息，只要3秒，可以完成對微生物的風(fēng)險(xiǎn)評估。

陳歡

和地球的“原住民”

打了20多年交道

去年4月，第34屆歐洲臨床微生物學(xué)與感染病學(xué)會全球峰會（ESCMID Global 2024）上，口頭報(bào)告展示了關(guān)于“中國制藥環(huán)境中不動桿菌的多樣性和質(zhì)粒驅(qū)動的碳青霉烯類耐藥性傳播”的研究。

這項(xiàng)研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院華孝挺研究員聯(lián)合陳歡團(tuán)隊(duì)完成，首次對中國17個(gè)城市的制藥生產(chǎn)環(huán)境中分離出的不動桿菌屬菌株進(jìn)行了全面分析，并從中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新菌種。

其中一種就是“Acinetobacter chenhua-nii sp. nov.”——這是基于陳歡在本項(xiàng)目的重要貢獻(xiàn)，團(tuán)隊(duì)以陳歡的名字（chenhuan）命名。

電鏡視野下，以陳歡名字命名的微生物“Acinetobacter chenhuanii sp. nov.”。

過去的20多年，陳歡幾乎都在跟這些看不見的微生物打交道。2001年，從浙大生命科學(xué)院畢業(yè)后，他順利進(jìn)入華大基因。這一年，發(fā)生了一件基因測序技術(shù)史上的標(biāo)志性事件——《自然》和《科學(xué)》雜志同時(shí)發(fā)表了人類基因組工作草圖。作為當(dāng)時(shí)的轟動性事件，它動用了全球6個(gè)國家的頂尖實(shí)驗(yàn)室，耗時(shí)10余年完成。其中，就有來自中國的團(tuán)隊(duì)——北京華大基因研究中心和中國科學(xué)院基因組研究所。

在華大基因，陳歡開始接觸基因測序技術(shù)。2年后，從華大基因離職的他選擇重新回到浙大，攻讀生物信息學(xué)博士，研究更為細(xì)分的領(lǐng)域：微生物基因組學(xué)。其間，作為公派生的陳歡曾前往美國加州大學(xué)洛杉磯分校學(xué)習(xí)，開展艾滋病相關(guān)的致病機(jī)制研究。

博士畢業(yè)后，陳歡在體制內(nèi)從事微生物研究12年，直到2020年初疫情的到來。

3秒鐘揪出微生物界的意外來客

疫情暴發(fā)后，核酸檢測和抗體檢測作為常規(guī)檢測手段被迅速普及，也讓專業(yè)的基因測序與鑒定技術(shù)走進(jìn)了公眾視野。也是這個(gè)時(shí)候，陳歡突然意識到，可以成立一家基于微生物基因測序和解讀的大數(shù)據(jù)公司，為微生物建立數(shù)據(jù)庫。

微生物主要的應(yīng)用場景為制藥企業(yè)。作為特殊行業(yè)，藥品生產(chǎn)最關(guān)鍵的不安全因素就是微生物污染。因此，制藥行業(yè)有一套嚴(yán)格的微生物管控標(biāo)準(zhǔn)。

陳歡介紹，傳統(tǒng)藥企對于微生物的監(jiān)測一般來說就是在實(shí)驗(yàn)室里通過顯微鏡和生化實(shí)驗(yàn)來判斷。一旦發(fā)現(xiàn)微生物污染，需要及時(shí)對微生物作出風(fēng)險(xiǎn)評估，決定是否報(bào)廢這批產(chǎn)品，以及向上追溯污染具體發(fā)生在哪個(gè)環(huán)節(jié)。

“評估風(fēng)險(xiǎn)的過程需要查詢很多的相關(guān)知識?！标悮g說。但往往因?yàn)?strong>數(shù)據(jù)來源復(fù)雜資料太多，很難精準(zhǔn)獲取真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)微生物的評估。

2022年，微數(shù)生物開始研發(fā)微生物的數(shù)字云平臺，相當(dāng)于為微生物建立了知識庫，里面包含了微生物的基因組數(shù)據(jù)庫、監(jiān)測預(yù)警數(shù)據(jù)庫、安全評估數(shù)據(jù)庫等。

通過這套系統(tǒng)，平臺能迅速告知藥企這個(gè)微生物是什么來頭，有沒有風(fēng)險(xiǎn)，整個(gè)過程只要3秒鐘。

如果確定有風(fēng)險(xiǎn)，還能通過大數(shù)據(jù)追溯到來自哪個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的漏洞。這套系統(tǒng)幫藥企實(shí)現(xiàn)了“早發(fā)現(xiàn)、早跟蹤、早干預(yù)”，至今已服務(wù)近 500家藥企。

另外，微數(shù)生物開發(fā)了一套從微生物基因測序、鑒定到變異、溯源分析的方法，并成為浙江省內(nèi)首家，目前也是唯一一家獲得NAS認(rèn)可的微生物公司。這也意味著，藥企拿著微數(shù)生物的檢測報(bào)告，就能在全球多個(gè)國家和地區(qū)得到承認(rèn)。

這項(xiàng)成果主要用于協(xié)助藥品、食品、化妝品及疾控等領(lǐng)域提供專業(yè)的微生物鑒定與檢定、污染菌庫構(gòu)建及菌種變異分析等服務(wù)，并依托大數(shù)據(jù)驅(qū)動提供全鏈條解決方案。

用噬菌體打敗超級細(xì)菌

2015年,一對美國夫妻前往埃及旅游時(shí)，丈夫湯姆（Tom Patterson）突發(fā)劇烈嘔吐，最終被確診為感染了超級細(xì)菌。

回到美國后，妻子斯蒂芬妮·斯特拉西（Stefanie Strathdee）——一位傳染病流行病學(xué)家，嘗試了多種治療方法，但沒有取得顯著效果。在走投無路之際，他們決定孤注一擲，嘗試一種前沿的治療方法：將“納米小人”注入湯姆體內(nèi)，以期能有效殺菌。經(jīng)過不懈努力，湯姆最終奇跡般地生還。

這個(gè)“納米小人”就是噬菌體。它在地球上已經(jīng)存在了數(shù)十億年，廣泛存在于自然界中。這種長得像“機(jī)器人”的微生物實(shí)際上是個(gè)病毒，具有高度特異性，它有個(gè)特殊的本領(lǐng)——感染細(xì)菌。

今年，微數(shù)生物正式獲批設(shè)立浙江省博士創(chuàng)新站，由微數(shù)生物和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院華孝挺研究員團(tuán)隊(duì)共同建立，研究方向之一就是噬菌體研究及應(yīng)用。

作為一種全新的生物療法，只要找到要攻擊的病原細(xì)菌，噬菌體就會附著在它上面，把自己的遺傳物質(zhì)核酸DNA注射到細(xì)菌體內(nèi)，再利用細(xì)菌本身的系統(tǒng)，把自己復(fù)制出來，復(fù)制的數(shù)量足夠多，直到最后把病原細(xì)菌徹底裂解掉，再繼續(xù)去攻擊其他的細(xì)菌。

和湯姆一樣，當(dāng)重癥病人對所有抗生素免疫的時(shí)候，靠噬菌體或許能挽回生命。

作為浙大的同門，華孝挺博士一直從事病原微生物，比如超級細(xì)菌的研究、細(xì)菌耐藥與體內(nèi)進(jìn)化機(jī)制研究，有著豐富的臨床科研經(jīng)驗(yàn)。

華孝挺說，作為一種前沿的生物療法，國際上至今對噬菌體療法還沒有配套的法規(guī)。目前主要走的是臨床試驗(yàn)的方式，由研究者發(fā)起，再經(jīng)相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會評估和審批，才能同情給藥。

當(dāng)時(shí)美國超級細(xì)菌感染者湯姆是在獲得了美國FDA緊急倫理通過的情況下使用噬菌體的。

“噬菌體真正走上臨床需要克服很多難點(diǎn)。”華孝挺表示，一般來說新藥在正式上市前，必須經(jīng)歷反復(fù)驗(yàn)證，但菌體針對的是情況緊急的病人。

“我們基于華孝挺博士的臨床需求來開發(fā)新的方案。這樣一來研發(fā)端和臨床端實(shí)現(xiàn)融合，實(shí)現(xiàn)科技成果的轉(zhuǎn)化，為臨床提供更精準(zhǔn)的診斷和治療方案。”陳歡透露，接下來雙方還將探索噬菌體療法在食品、養(yǎng)殖業(yè)等領(lǐng)域的應(yīng)用。

文 | 沈積慧

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