藥物臨床試驗現場核查常見問題分析及建議

摘要

目的：為完善藥物臨床試驗注冊核查工作提供參考。

方法：統計2024年湖南省藥品審核查驗中心完成藥品注冊聯合核查任務（生物等效性試驗、新藥臨床試驗）中臨床試驗機構的有關情況，梳理現場核查過程中存在的問題，分析原因并給出建議。

結果：完成對臨床試驗機構核查任務39個，發現問題246個，存在問題集中在臨床試驗數據記錄和報告、安全性信息處理與報告、受試者篩選入組及方案執行這幾個方面。

結論：建議臨床試驗機構加強人才培養，完善質量體系建設，利用信息化系統實現管理增效和數據互通；建議監管部門做好檢查員的管理，探索同級核查部門跨區域聯合檢查、交叉檢查的工作模式，強化檢查員自身能力建設。

正文

藥物臨床試驗是指以藥品上市注冊為目的，為確定藥物安全性與有效性在人體開展的藥物研究，分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗以及生物等效性試驗，是藥品上市注冊中的關鍵環節之一。為保證試驗數據的真實性、有效性和受試者的安全，國家藥品監督管理局啟動對藥物臨床試驗的現場核查工作，于2020年7月1日施行《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》，對試驗全過程的質量控制、各相關方的職責要求作出規定。為了細化藥品注冊核查實施過程中的具體流程、時限、核查關鍵點及要求，規范藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查的銜接工作，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心于2021年12月20日發布《藥品注冊核查工作程序（試行）》《藥品注冊核查要點與判定原則（藥理毒理學研究）（試行）》《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）（試行）》《藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查銜接工作程序（試行）》5個文件。其中《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》對注冊核查的目的、范圍、臨床試驗部分現場核查要點（臨床試驗許可與條件、倫理審查、臨床試驗實施過程、試驗用藥品管理、生物樣品管理、中心實驗室及獨立評估機構、臨床試驗數據采集與管理、委托研究）、生物樣品分析部分現場核查要點（生物樣品分析條件與合規性、生物樣品分析實驗的實施、記錄的管理）、核查結果判定原則這5個方面作出規定。疫情防控期間，為統籌做好疫情防控和促進醫藥企業復工復產，根據《國家藥監局綜合司關于新冠肺炎疫情防控期間做好藥品注冊核查工作的通知》（藥監綜藥注15號）的部署，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心啟動藥品注冊聯合核查相關工作，各省級藥品監督管理局協助組織實施核查任務。本文統計了2024年湖南省藥品審核查驗中心完成藥品注冊聯合核查任務（生物等效性試驗、新藥臨床試驗）中臨床試驗機構的有關情況，梳理出在臨床試驗數據現場核查過程中存在的問題并進行原因分析，為臨床試驗的開展和監管，以及藥品注冊聯合核查的具體實施提出建議和思考。

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基本情況

2024年，完成對臨床試驗機構的藥品注冊聯合核查任務（生物等效性試驗、新藥臨床試驗）39個，派出核查組39個，共148人次，核查共計123d，發現問題246個。其中生物等效性試驗完成核查16個，現場核查結論均為“建議通過”；新藥臨床試驗完成核查23個，現場核查結論：22個品種為“通過”，1個品種為“通過，但存在需審評重點關注的問題”[該項為湖南省藥品監督管理局（以下簡稱省局）審核后結論]。核查基本情況詳見表1。

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缺陷情況

2024年共21家臨床試驗機構完成臨床試驗機構核查，各機構接受核查次數情況見圖1，各地區機構核查次數情況見圖2。

將所有發現的問題歸屬到《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》各個條款，具體情況見表2。發現問題前三項為臨床試驗數據記錄和報告、安全性信息處理與報告、受試者篩選入組及方案執行。

2.1 臨床試驗數據記錄和報告

臨床試驗數據記錄和報告問題主要包括：①不良事件（AE）或嚴重不良事件（SAE）漏記；②病歷報告表漏記或誤記；③源文件書寫不規范或錯誤；④數據修改不規范或未注明修改理由；⑤病例報告表、源數據、數據庫及申報資料之間數據不一致。

第⑤項問題為本年度出現的唯一一個主要缺陷）。現場核查4例受試者相關研究資料，發現4例次原始數據與電子數據采集系統（EDC）數據不一致。因涉及一定比例受試者的試驗數據不一致，可能損害試驗的真實性和可靠性，故省局將核查組判定的該項一般缺陷上升為主要缺陷，現場核查結論由“通過”改為“通過，但存在需審評重點關注的問題”。

2.2 安全性信息處理與報告

安全性信息處理與報告問題主要包括：①AE或SAE與藥物相關性判定依據不足；②SAE上報不及時、報告表填寫信息不全或隨訪不完整；③死亡事件未報告或上報不及時；④可疑且非預期的嚴重不良反應及其他安全性報告上報不及時，倫理審查不充分。

2.3 受試者篩選入組及方案執行

受試者篩選入組及方案執行問題主要包括：①方案偏離漏記；②合并用藥漏記；③受試者違反納入排除標準入組，或未保留足夠的支持性證據表明受試者是否符合納入排除標準。

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原因分析

3.1 臨床試驗人才缺乏，人員素質不高

研究者開展藥物臨床試驗的積極性有限，對藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）知識培訓不夠，未充分理解臨床試驗與常規臨床工作的區別，未認識到臨床試驗的未知性、風險性和復雜性。個別主要研究者（PI）項目太多，難以兼顧，對臨床試驗投入精力不足，將試驗的監督工作完全委托給其他研究人員，造成試驗質量失去控制。而新備案機構研究人員經驗不足、缺乏團隊合作和風險把控能力，有些僅對臨床試驗門診/住院病歷、檢驗報告單等簽字，未對知情同意、篩選、隨訪、質控、AE報告、病歷記錄等重要環節深度參與。

3.2 臨床試驗機構對質量管理未引起足夠重視

未配備足夠的臨床試驗質量管理人員，未建立完善的管理制度和標準操作規程，未按照質控計劃開展質量檢查，對質控中發現的問題，未要求研究或人員進行整改，也未對整改情況進行跟蹤。

3.3 臨床試驗機構對試驗硬件投入有待加強

個別機構受場地、資金、人員等限制，醫療資源一般都優先常規患者使用，導致出現以下情形，如Ⅰ期臨床試驗病房床位數不足、無專門的搶救室或搶救設施幾個科室共用、機構辦專職人員過少、中心藥房或資料室無相對獨立的空間等。

3.4 信息化系統在臨床試驗中的運用存在漏洞

信息化系統，如醫院信息系統（HIS）、實驗室信息管理系統（LIS）、醫學影像存檔與通信系統（PACS），缺乏更新和升級、驗證報告不完善、或未運用到臨床試驗當中。另外，各機構間信息化系統未互通共享，在現場核查中對于受試者既往病史，在外院就診的信息往往僅能查看到研究者的問診記錄或受試者提供的外院就診記錄不全，無法溯源。

3.5 GCP法律法規執行落實不嚴

現行法律法規存在執行不嚴格的情況，對違規行為的處罰力度也不夠。如：國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心于2023年11月3日發布的《藥物臨床試驗機構監督檢查要點及判定原則（試行）》中規定：研究者具有高級職稱，參加過3個以上藥物臨床試驗。該項為關鍵項目，不符合要求判為嚴重缺陷。但在檢查中發現，部分新備案PI參加的臨床試驗非注冊類項目，或與備案專業相關性不夠，或未能全程參與且有獨立完成臨床試驗的能力，這就體現了機構對PI的資質要求審核不嚴。而對于這一檢查項目的判定，不同的檢查組和檢查員之間沒有統一的認識，就容易造成意見分歧，結論誤判的后果。

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工作建議

4.1 臨床試驗機構

4.1.1 加強臨床試驗人才培養

臨床試驗機構應配備專職人員來管理臨床試驗；制定并執行嚴格的PI準入制度；積極組織開展培訓，內容包括GCP及相關法規、體系文件、藥物臨床試驗技術、案例等幾個方面。研究人員應增強對臨床試驗工作的責任感和法律意識，保障上市藥物的安全有效及受試者的權益。

4.1.2 完善質量體系建設，試驗全程質控管理

第一，應建立能滿足臨床試驗實際工作需要的管理制度、標準操作規程、應急預案等體系文件，使工作做到“有章可循，有據可依”；第二，在試驗進行過程中，應不斷更新完善體系文件，使質量管理全程全方位、職責清晰易于執行、記錄完整及時準確；第三，對于發現的問題，應采取整改、補救措施，問題重大的還要求重新試驗、剔除數據、上報相關部門，同時應開展調查分析，及時調整試驗方案，防微杜漸。

4.1.3 利用信息化系統，實現管理增效和數據互通

目前已有多家機構實現自主開發或引進試驗信息化管理系統與醫院HIS、LIS、PACS系統等對接，并可在系統中制定質控計劃、設置提醒、記錄質控問題，質控結束可在系統中填寫發現的問題，研究者可在線完成整改和反饋。但涉及多中心的臨床試驗，尤其是國際多中心，各參與機構往往各自開展試驗，缺少交流和協作，可設置信息化交流平臺，各機構和研究者可對試驗的操作規程、安全性信息更新、質控問題等進行交流。還可以通過信息化系統將各機構之間的就診用藥檢查等原始數據互通，那么受試者參與試驗期間篩選入組、病史、合并用藥或治療等涉及的數據就均可溯源。信息化系統可集成記錄、監查、備份功能，為臨床研究提供了高質量、高效率的工作工具，將研究者從煩瑣的手工記錄中解放出來。

在信息化帶來便捷高效管理的同時，也應關注電子記錄存在的潛在風險，系統需經過驗證，采取訪問控制、權限分配、審計追蹤、授權更改、電子簽名等手段來保證臨床試驗數據的準確、完整、安全、保密。

4.2 監管部門

4.2.1 做好檢查員的管理工作

參與GCP核查的檢查員來自藥監系統相關部門及直屬單位（簡稱系統內檢查員）和臨床試驗機構（簡稱系統外檢查員）。監管部門應根據核查需求建立全職GCP核查人員梯隊，明確國家藥品監督管理局人員及各省局人員在GCP核查過程中的構成及職責劃分。建立核查人員能力培養體系，保證新聘核查人員的能力達到要求。系統內檢查員偏重于藥品監管，臨床知識方面較薄弱，建議將專職檢查員派往機構對試驗設計、臨床診斷、倫理審查、數據溯源、醫院管理流程、信息化系統開展全方位跟班學習。針對系統內兼職檢查員因本職工作繁重，無法安排時間參與檢查的問題，建議通過表彰獎勵、考核加分、參加培訓學習等方式來調動其參加核查的積極性。

2024年我省藥品注冊聯合核查任務均由系統外檢查員擔任組長，且每組僅有1名系統內檢查員，故系統外檢查員的業務能力、法律責任意識、工作作風對核查工作尤為重要。省局應協助國家核查中心在專業技能培訓、政策法規宣貫、廉政教育等方面做好系統外檢查員的管理工作。

監管部門可通過評估核查報告的質量、抽調檢查員的響應度、核查期間請假情況等，對檢查員的檢查水平和履職配合度進行考察。同時應建立更加完善的檢查員信息庫，明確各檢查員的專業特色，根據核查項目中的病例數目和所屬專業來合理安排核查人數和時長，根據專業來抽調專業對口的檢查員。

4.2.2 同級核查部門開展跨區域聯合檢查、交叉檢查

2024年我省GCP核查任務量較去年增長了96.8%，核查人次增長了145.3%，所有現場核查結論均為通過（其中1個核查項目現場核查結論為“通過”，經省局審核后改為“通過，但存在需審評重點關注的問題”）。面對任務激增，人員缺乏，核查發現問題總體質量不高，可能存在各機構檢查員之間相互關照的風險，建議各省同級核查部門跨區域協作，開展聯合檢查或交叉檢查。

4.2.3 強化檢查員自身能力建設

“基于風險”的核查啟動模式是監管機構根據當前產業發展實際，加之匹配有限注冊核查資源所采取的監管方式。監管力度與風險程度相適宜有利于提高注冊核查的針對性和效能。檢查員在核查過程中應不斷提高風險識別、風險評估的能力，把握風險點，對于風險防控措施能給出建議。例如對于生物等效性試驗臨床研究部分而言，臨床試驗合規性、受試者及管理、試驗用藥物及管理、生物樣本采集及管理是注冊核查關鍵點。臨床試驗涉及多學科交叉，檢查員除了掌握各項法規、技能和知識外，還應注重培養交流溝通能力，關注醫藥前沿領域的發展和創新。

參考文獻

詳見《中南藥學》 2025年10月 第23卷第10期

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