上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
利用人類多能干細胞（hPSC）創建跨物種嵌合體，為模擬人類發育和生成供體器官提供了前景廣闊的策略，然而，人類細胞在其他物種中的整合效率低下，這也成為創建跨物種嵌合體面臨的主要障礙。
目前改善人源細胞嵌合率的努力，多集中于對供體 hPSC 進行基因改造，而對宿主進行調控的研究仍然不足。
2025 年 11 月 24 日，德克薩斯大學西南醫學中心吳軍團隊與基因組多維解析技術全國重點實驗室/華大生命科學研究院顧穎團隊合作（胡瑩瑩、孫海汐為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：RNA innate immunity constitutes a barrier for interspecies chimerism 的研究論文。
該研究首次發現，在人類和小鼠的多能干細胞共培養中，通過“隧道納米管”（ Tunneling Nanotube，TNT ）結構進行的跨物種RNA交換，可激活小鼠細胞的 RNA 先天免疫通路，進而通過“細胞競爭”清除人類細胞。
該研究進一步證實，敲除通路關鍵蛋白MAVS能夠削弱小鼠細胞競爭力，在不修飾人類細胞的情況下，顯著提升人類多能干細胞在小鼠胚胎中的存活率和嵌合率。這一發現揭示了物種間屏障和細胞競爭的新機制，證明了靶向抑制宿主免疫通路是提高動物體內的人類細胞嵌合率的有效策略，為再生醫學提供了更具安全性的“宿主改造”新范式。
該研究的核心發現：
與人類多能干細胞共培養會觸發小鼠多能干細胞的 RNA 先天免疫反應；
Mavs
基因的敲除削弱了小鼠多能干細胞的競爭力，提高了人類多能干細胞的存活率；Mavs
缺陷型小鼠胚胎可提高人類多能干細胞在其體內的存活率和嵌合率；物種間多能干細胞共培養，可實現直接的、接觸依賴的水平 RNA 轉移。
在科幻作品中，我們經常看到半人半獸的嵌合體生物。如今，科學家正在實驗室中將這一想象變為現實——通過將人類干細胞注入動物胚胎，培育出含有人類細胞的跨物種嵌合體。這一技術有望在未來解決器官移植短缺的難題。
然而，該領域長期面臨一個主要障礙：人類干細胞在動物胚胎中存活率極低。大多數研究試圖通過對人類干細胞進行基因改造來解決這一問題，但成效有限。
意外發現：共培養觸發小鼠細胞“警報”
在這項新研究中，研究團隊建立了一個跨物種干細胞共培養系統，將人類多能干細胞（hPSC）與小鼠上皮干細胞一起培養。結果發現，人類細胞很快被小鼠細胞“淘汰”——這一現象被稱為“細胞競爭”。
通過基因測序，研團隊發現，共培養的小鼠細胞中有 422 個基因表達異常活躍，其中最突出的是 RLR 通路相關基因。RLR 通路是細胞抵御 RNA 病毒入侵的重要免疫機制，當檢測到外來 RNA 時，會啟動抗病毒反應。
也就是說，小鼠細胞把來自人類細胞的 RNA 當成了病毒 RNA，啟動了免疫防御機制，進而清除了人類細胞。
機制揭秘：細胞間的水平 RNA 轉移
那么，小鼠細胞是如何檢測到人類 RNA 的呢？研究團隊進一步探索發現，小鼠細胞通過“隧道納米管”（Tunneling Nanotube，TNT）直接從人類細胞中“竊取” RNA。
RNA 測序數據顯示，共培養的小鼠細胞中含有少量來自人類細胞的 RNA，而在不直接接觸的共培養體系中，這種現象幾乎不存在。通過高分辨率顯微鏡，研究團隊直接觀察到了 RNA 通過“隧道納米管”從人類細胞轉移到小鼠細胞的過程。
這種細胞間的 RNA 轉移是非選擇性的，就像在兩個細胞之間進行的隨機信息交換。
關鍵突破：敲除 MAVS 可大幅提升人類細胞存活率
MAVS是 RLR 信號通路中的關鍵蛋白。研究團隊推測，如果 RLR 通路確實是人類細胞被清除的原因，那么敲除
Mavs基因應當能改善人類細胞的存活情況。
進一步實驗結果證實了這一猜想：與正常小鼠胚胎相比，
Mavs基因敲除的小鼠胚胎中的人類干細胞的存活率提高了近 4 倍。
更重要的是，這些人類干細胞成功整合到了小鼠胚胎的三個胚層（外胚層、中胚層和內胚層）中，成為真正的人-小鼠胚胎嵌合體。此外，通過抑制“隧道納米管”形成的藥物（L-778123）處理，也觀察到了類似效果，進一步驗證了該機制的可靠性。
應用前景：器官再生領域的曙光
這項研究不僅揭示了跨物種嵌合的新機制，還提出了一種創新策略：通過改造宿主胚胎而非人類供體細胞來提高嵌合效率。
傳統方法需要對人類干細胞進行基因改造，這可能會帶來安全風險。而該研究帶來了全新方法——對動物胚胎進行改造，為未來的再生醫學應用提供了更安全的路徑。這一定向宿主改造策略與解決其他物種屏障的方法相結合，有望實現在動物體內（例如豬）培育人類器官的最終目標。
這項突破性發現不僅推動了基礎科學的發展，也為解決器官移植短缺這一全球性難題帶來了新希望。未來，或許能夠通過動物體內定制用于移植的器官，挽救更多人類生命。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01244-9
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
