國產(chǎn)COPD新藥，沖擊IL-33/ST2賽道

近日，一項國產(chǎn)ST2單抗的臨床數(shù)據(jù)在慢性阻塞性肺疾病（COPD）領(lǐng)域攪起了新的波瀾。根據(jù)邁威生物披露的臨床研究結(jié)果，其自研的ST2單抗 9MW1911在IIb期研究推薦劑量（RP2D）下，中重度COPD急性加重年化發(fā)生率較安慰劑組降低超30%，重度COPD急性加重年化發(fā)生率較安慰劑組降低超40%。

2025年以來，針對COPD的IL-33/ST2通路在研新藥前景陷入迷霧。5月，再生元和賽諾菲共同宣布，Itepekimab（IL-33單抗）的兩項全球III期臨床試驗“一成一敗”。7月，羅氏公布Astegolimab（ST2單抗）的IIb期和III期研究亦為“一成一敗”。而此刻9MW1911數(shù)據(jù)的披露，無疑承載起了對IL-33/ST2通路藥物的新期待。

PART.

01

缺口巨大的治療市場

COPD是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，“中國成人肺部健康研究”完成的一項調(diào)查研究顯示，2012年至2015年間我國20歲及以上人群患病率為8.6%，40歲以上人群患病率高達13.7%，估算我國COPD患者約1億人。根據(jù)GBD（Global Burden of Disease）的數(shù)據(jù)，COPD是我國的第三大死因，2019年因COPD死亡人數(shù)約104萬人。同時，由于COPD異質(zhì)性強，還具備“三高三低”的特點，即高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率，以及低知曉率、低診斷率和低控制率。臨床診療顯示，絕大部分患者并不知曉自己患病而「隱藏」在人群中，導(dǎo)致了COPD治療市場潛力遠未釋放。

圖1. 2015年我國20歲以上人群COPD流行率情況，來源：參考資料1

COPD當(dāng)前治療藥物選擇十分有限，基本局限于β2受體激動劑、抗膽堿能藥、吸入型糖皮質(zhì)激素三大類，臨床根據(jù)患者情況采取單用或聯(lián)用方案。部分患者即使使用最高標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法仍然癥狀控制不佳或發(fā)生急性加重，急需更有效的療法。

今年7月，Merck斥資近100億美元將Verona收至麾下，其核心標(biāo)的Ohtuvayre?（恩司芬群）于2024年6月在美國獲批上市，用于成人COPD的維持治療，打破了數(shù)十年來COPD沒有創(chuàng)新型吸入制劑的格局。據(jù)年報披露，Ohtuvayre?在2025年上半年凈銷售額為1.742億美元，銷售額持續(xù)增加。Ohtuvayre?（2950美元/月）能以遠高于傳統(tǒng)吸入劑的費用獲得驚人增速，充分印證COPD當(dāng)前治療存在明顯缺口。

據(jù)國信證券測算，全球COPD相關(guān)吸入制劑的主導(dǎo)產(chǎn)品市場規(guī)模已超過百億美元，而隨著未來診療率提升，創(chuàng)新機制的生物制劑陸續(xù)獲批，全球數(shù)億患者基數(shù)下，COPD藥物市場規(guī)模有望沖擊千億美元。

PART.

02

IL-33/ST2通路，

覆蓋非2型患者的希望

盡管近年亦有COPD新藥上市，但對于重度或急性加重期的患者，當(dāng)前可選藥物仍然存在局限性。

2024年，度普利尤單抗（抗IL-4Rα）先后在歐美和中國獲批擴展適應(yīng)癥，用于嗜酸性粒細(xì)胞（EOS，2型炎癥生物標(biāo)志物）升高且癥狀控制不佳的COPD成人患者，成為全球首個獲批COPD生物制劑療法。然而度普利尤單抗覆蓋的具有2型炎癥表型（EOS≥300/μL）的COPD患者僅占20%~40%。

作為炎癥上游通路，IL-33/ST2通路值得期待的點之一，就是其促進2型炎癥反應(yīng)的同時，也與非2型炎癥密切相關(guān)。IL-33是IL-1家族成員的一類細(xì)胞因子，同ST2結(jié)合可激活2型與非2型炎癥，介導(dǎo)肺部持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致COPD等多種肺部疾病的不斷惡化。此前，抗IL-33/ST2療法已在臨床前肺部炎癥模型中證明具備明顯獲益，引來不少藥企在此下注。

圖2. IL-33通路對哮喘和COPD的影響，來源：參考資料4

目前，IL-33/ST2賽道進度最快的分別是羅氏的Astegolimab、賽諾菲的Itepekimab和阿斯利康的Tozorakimab，均進入了臨床III期。處于II期的9MW1911則是目前唯一披露有效性數(shù)據(jù)的國產(chǎn)ST2單抗，公告顯示，大多數(shù)受試者的EOS計數(shù)<300/μL，即非2型炎癥COPD患者，表明其相較已獲批生物制劑可以覆蓋更廣泛的人群。

表1. IL-33/ST2通路在研格局（COPD適應(yīng)癥），來源：藥渡數(shù)據(jù)

*：指納排標(biāo)準(zhǔn)中針對COPD患者群體類型的選擇

PART.

03

國產(chǎn)新藥的破局希望

雖然Itepekimab和Astegolimab的研究均“一成一敗”，但在一定程度上印證了抗IL-33/ST2治療COPD的可行性，尤其是戒煙患者。對于失敗的原因，一方面，COPD患者復(fù)雜的分層可能會造成療效被稀釋。另一方面，或許還有新冠疫情的因素，影響了患者的日常照護和用藥，導(dǎo)致較強的安慰劑效應(yīng)。但在兩項未達到主要終點的研究中，受試者表現(xiàn)出了早期獲益或次要觀察指標(biāo)上的改善，所以主要指標(biāo)陰性并不意味著靶點的無效，還需等待數(shù)據(jù)的進一步解讀。

從臨床II期早期數(shù)據(jù)來看，9MW1911與同賽道競品相比具有明顯的療效優(yōu)勢，且重度COPD急性加重年化發(fā)生率較安慰劑組降低超40%。

表2. 同類在研競品臨床Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)對比，來源：藥渡數(shù)據(jù)

根據(jù)公司公告，9MW1911在結(jié)合動力學(xué)上體現(xiàn)更優(yōu)異的體外數(shù)據(jù)，對比同類產(chǎn)品，9MW1911在不同pH值條件下的結(jié)合更有優(yōu)勢，說明其結(jié)合ST2較少受到組織微環(huán)境和溶酶體pH的影響，這個可能會提升體內(nèi)長期用藥及不同人群用藥下的臨床療效；此外，研究期間未發(fā)現(xiàn)其有明顯的脫靶現(xiàn)象，結(jié)合同類產(chǎn)品已披露數(shù)據(jù)，預(yù)計MW19的安全性整體可控。因此，雖然目前公布數(shù)據(jù)中患者數(shù)量還較少，但展現(xiàn)出的療效潛力值得持續(xù)關(guān)注。

據(jù)邁威生物資訊披露，9MW1911已于2025年7月實現(xiàn)臨床IIb期首例給藥，計劃在獲得至少120例受試者的末次訪視數(shù)據(jù)后開展期中分析，并有望于2026年底啟動III期臨床研究。

結(jié) 語

目前COPD患者傾向多聯(lián)、固定劑量組合產(chǎn)品，而傳統(tǒng)吸入制劑正處于仿制替代階段，呼吸產(chǎn)品巨頭企業(yè)亟需創(chuàng)新產(chǎn)品接棒下滑的原研藥市場。靶向關(guān)鍵細(xì)胞因子的長效生物制劑不僅能聯(lián)合基礎(chǔ)療法，還有望開發(fā)新型聯(lián)用（如PDE3/4抑制劑）擴大受益患者群體，突破后線、難治患者的臨床困境，帶動COPD患者整體用藥率提升。9MW1911作為國產(chǎn)ST2靶向藥物的領(lǐng)頭品種之一，或許能夠為COPD治療帶來更大驚喜。

參考資料：

1.Wang, Chen et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. The Lancet, Volume 391, Issue 10131, 1706 – 1717.

2.Liu J, Liu M, Chai Z, et al. Projected rapid growth in diabetes disease burden and economic burden in China: a spatio-temporal study from 2020 to 2030. Lancet Reg Health West Pac. 2023;33:100700.

3.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-verona-pharma-expanding-its-portfolio-to-include-ohtuvayre-ensifentrine-a-first-in-class-copd-maintenance-treatment-for-adults-and-expected-to-drive-growth-into-the-next-dec/

4.Calderon AA, Dimond C, Choy DF, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220144.

5.Riera-Martínez L, Cànaves-Gómez L, Iglesias A, Martin-Medina A, Cosío BG. The Role of IL-33/ST2 in COPD and Its Future as an Antibody Therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(10):8702.

6.Rabe KF, Celli BR, Wechsler ME, Abdulai RM, Luo X, Boomsma MM, Staudinger H, Horowitz JE, Baras A, Ferreira MA, Ruddy MK, Nivens MC, Amin N, Weinreich DM, Yancopoulos GD, Goulaouic H. Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1288-1298. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00167-3.

7.https://mp.weixin.qq.com/s/9OugRt8sbpXxrmgRbS0QRQ

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。