上海
編者按：囊性纖維化（CF）是一種家族遺傳性疾狀況，會對肺部、消化系統和身體其他器官造成嚴重損害。二十多年來，創新藥的成功研發變革了囊性纖維化的治療格局，顯著提升了囊性纖維化患者的生活質量。與此同時，更多創新機制療法正在臨床研究中，以探索治療囊性纖維化的潛力。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德在過去25年發展歷程中見證了包括囊性纖維化在內的各類疾病創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速創新療法的研發進程、造福病患。
20世紀初，病理學家觀察到部分營養不良患兒出現囊狀擴張的胰管和廣泛纖維化，并將其描述為“胰腺囊性纖維化”，這是囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）一詞首次進入科學視野。1949年，兒科病理學家發現，CF患者汗液中的鹽分顯著高于正常人，汗液檢測隨之成為CF的診斷方法之一。至20世紀80年代，研究進一步揭示CF患者汗腺上皮細胞的氯離子通道存在功能異常，影響氯離子重吸收，破壞器官細胞的鹽分與水分平衡，造成黏液聚集。
隨著基因研究的發展，氯離子通道異常的深層原因得以闡明。1989年，多個研究團隊共同發現并命名了與CF發生直接相關的基因——囊性纖維化跨膜轉導調節因子（
CFTR）。該基因編碼的蛋白質可在上皮細胞表面形成離子通道。該通道通過調控氯離子和碳酸氫根離子的跨膜轉運，維持黏液中的鹽水平衡。 CFTR 基因突變會使黏液異常黏稠，進而阻塞氣道及導管。 其中最常見的
CFTR F508del突變，僅因一個苯丙氨酸的缺失便導致CFTR蛋白無法正確折疊，難以抵達細胞表面；即使有極少蛋白到達細胞膜，也因功能喪失無法正常控制跨膜通道。
圖片來源：123RF
目前已知，CF是一種可縮短壽命的罕見遺傳疾病，全球患者有數萬人。CF是由
CFTR基因突變導致的CFTR蛋白缺陷和/或缺失引起的。兒童必須遺傳分別來自父母的兩個有缺陷
CFTR基因才會患病。雖然有許多不同類型的
CFTR突變可引起該病，但CF患者中絕大多數至少有一個
F508del突變。 CFTR蛋白的功能缺陷和/或缺失導致許多器官中鹽和水進出細胞的流動不良。在肺部，這導致異常濃稠、粘性粘液的積聚，可引起慢性肺部感染和許多患者的進行性肺損害，最終導致死亡。
二十余載求索，重塑生命篇章
CFTR基因的發現徹底改變了CF的治療格局，使科學家得以從根源修復缺陷，而非僅緩解癥狀。這一過程中，囊性纖維化基金會最初與生物技術公司Aurora Biosciences合作，尋找可能改善缺陷CFTR蛋白功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收購該公司并繼續推進相關研究。
研究人員提出了兩種分子治療思路：一是采用校正劑（corrector），引導突變蛋白前往細胞膜；二是使用增效劑（potentiator），可以幫助蛋白到達位置后穩定發揮作用。研究團隊隨后篩選出靶向CFTR蛋白上
G551D突變的分子VX-770。該突變會減緩CFTR蛋白作為離子通道的開放，而VX-770作為增效劑可有效恢復通道功能。在臨床試驗中，VX-770可以減少患者呼吸道感染的發作次數并改善呼吸功能。 2012年, FDA批準了首個針對囊性纖維化病因的藥物——ivacaftor（商品名Kalydeco，即VX-770）上市，用于治療攜帶 G551D 突變的CF患者。
《新英格蘭醫學雜志》社論評價將ivacaftor描述為囊性纖維化領域的重要里程碑。盡管攜帶
G551D突變的患者比例不高，但這一成功驗證了基因靶向治療CF的研究思路，標志著CF不再是無藥可醫的疾病。
在Kalydeco基礎上，團隊轉向攻克更常見的
F508del突變。 該突變的難度在于，除了增效劑，還需設計一種校正劑，幫助CFTR蛋白前往細胞膜。 為此，他們研發了一種新藥lumacaftor。 Lumacaftor搭配ivacaftor使用時，可同時解決 F508del 突變的兩種問題。 2015年7月，囊性纖維化的第一種聯合療法Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）獲FDA批準上市，用于治療6歲及以上擁有兩個
F508del突變拷貝的囊性纖維化患者。2018年2月，另一種校正劑tezacaftor與ivacaftor組合Symdeko獲FDA批準用于治療12歲以上攜帶兩個
F508del突變拷貝的CF患者。
此后，研究團隊在tezacaftor基礎上增加了第二種校正劑elexacaftor，形成三聯療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）。兩種校正劑協同作用于CFTR蛋白不同區域，顯著提升療效，且拓展至僅攜帶一個F508del突變的患者。FDA于2019年10月批準Trikafta用于治療12歲以上至少攜帶一個
F508del突變的CF患者。
圖片來源：123RF
三聯療法思路持續推進。2024年底，Vertex Pharmaceuticals的新一代CFTR調節劑組合——Alyftrek（deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor）獲FDA批準上市，用于治療6歲及以上、攜帶至少一個
F508del突變或其他對這款新藥有應答的
CFTR基因突變的CF患者。
這些藥物顯著改善了患者的生活質量，許多人得以擺脫頻繁的呼吸道感染和繁復的輔助治療，呼吸更加自由。歷經二十多年的探索與創新，CF治療已迎來全新的時代。
CF治療新浪潮：多元策略破局未來
如今，囊性纖維化（CF）的治療研發已步入多元探索的新階段。為惠及更多患者，尤其是現有療法無法覆蓋的人群，多種創新策略正齊頭并進。
在mRNA療法領域，一些新的技術路徑引人注目。例如，ReCode Therapeutics的吸入式mRNA療法通過脂質納米顆粒（LNP）載體將療法遞送到肺部正確位置，表達功能性CFTR蛋白以治療囊性纖維化。這款RCT2100療法于今年3月獲FDA授予治療CF的孤兒藥資格，已進入臨床開發。Arcturus Therapeutics的吸入式mRNA療法ARCT-032利用脂質介導霧化平臺遞送CFTR mRNA抵達肺部，旨在表達功能性CFTR蛋白并減輕導致進行性肺部疾病的下游影響，目前已進入2期臨床階段。
其他療法也展現出治療CF的潛力。在反義寡核苷酸（ASO）療法方向，SpliSense公司在研的ASO療法SPL84旨在治療
CFTR基因中攜帶特定剪接突變的患者，目前正處于2期臨床試驗階段。4D Molecular Therapeutics公司的在研 基因療法 4D-710通過腺相關病毒載體A101，以氣溶膠形式將療法遞送至肺部從而恢復CFTR表達，目前處于1/2期臨床試驗階段。
此外，針對CF患者常見的慢性肺銅綠假單胞菌感染，噬菌體療法也作為一種新穎的治療思路，正在被積極探索。
一體化CRDMO平臺賦能創新療法研發
囊性纖維化（CF）治療領域的突破，是數十年新藥研發科技進步惠及患者的生動縮影。如今，CF患者的生存狀況雖已得到前所未有的改善，但對抗疾病的征程遠未結束——對于那些現有療法仍無法惠及的患者，業界依然任重道遠。
作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德在成立25年來，不僅見證了囊性纖維化療法的誕生與研發突破，也持續攜手全球合作伙伴，在包括CF在內的更多罕見病新藥研發領域貢獻自己的力量——通過一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，為全球合作伙伴提供從早期藥物發現和研究（R）、開發（D）到生產（M）的全流程支持，助力更多突破性療法造福病患。
題圖來源：123RF
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