Nat Immunol丨曹炬/徐昉團隊揭示膿毒癥免疫異質(zhì)性的細胞模式及分子機制

膿毒癥是危重患者最致命的多因素綜合征之一，其復雜性與異質(zhì)性一直是生物醫(yī)學研究的核心難題。膿毒癥發(fā)生與進展受多重因素調(diào)控，包括病原類型、感染部位、宿主年齡、基礎(chǔ)健康狀況及免疫穩(wěn)態(tài)等。在這些影響因素之中，解剖感染來源不僅決定致病菌譜與器官損傷模式，更深刻影響免疫細胞活化與炎癥信號通路，是造成膿毒癥臨床異質(zhì)性和治療反應差異的關(guān)鍵驅(qū)動因素。然而，針對不同解剖感染來源（如腹部、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)）及年齡層（成人與兒童）差異的膿毒癥系統(tǒng)性研究仍然有限，導致膿毒癥免疫異質(zhì)性的核心機制尚未得到充分闡明，從而制約了精準免疫分型與個體化干預策略的建立。

2025年12月3日，重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學檢驗科曹炬教授團隊、重癥醫(yī)學科徐昉教授團隊在Nature Immunology雜志上發(fā)表了題為Single-Cell Multiomic Landscape Reveals Anatomical-Specific Immune Features in Adult and Pediatric Sepsis的研究論文。該研究整合了738,002個來源于外周血PBMC的單細胞多組學數(shù)據(jù)，構(gòu)建了目前規(guī)模最大的膿毒癥單細胞免疫圖譜，從解剖感染來源和年齡層兩個維度系統(tǒng)解析免疫反應差異，揭示不同感染部位和宿主年齡如何共同驅(qū)動膿毒癥的免疫異質(zhì)性。研究通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）、TCR/BCR測序、CITE-seq、bulk RNA-seq及血漿蛋白組（Olink）等多層組學數(shù)據(jù)，并結(jié)合11個外部單細胞數(shù)據(jù)集與獨立臨床驗證隊列，描繪出跨感染部位、跨年齡的高分辨免疫反應全景，識別了潛在的生物標志物和干預靶標，為理解膿毒癥免疫抑制機制和開發(fā)精準干預策略提供了新的理論框架。

在成人膿毒癥中，研究團隊發(fā)現(xiàn)一種NR4A2+中央記憶型CD4+T細胞亞群在腹部、呼吸道及皮膚感染引發(fā)的膿毒癥中顯著富集，呈現(xiàn)免疫衰竭特征，其高表達與不良預后密切相關(guān)。小鼠功能實驗表明，CD4+T細胞特異性敲除Nr4a2可顯著改善生存并減輕多器官損傷，而過表達Nr4a2則加重病情，確立了NR4A2作為調(diào)控T細胞功能障礙的關(guān)鍵因子。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)具有殺傷功能的CD8+T、NK與NKT細胞中均存在一群以CCL3、CCL4、TNF與IFNG等促炎因子上調(diào)為特征的亞群，該CCL4+的CD8+T、NK與NKT細胞在腹部及呼吸道感染引發(fā)的膿毒癥中顯著擴增，提示CCL3、CCL4、TNF與IFNG等促炎因子可能是構(gòu)成腹部及呼吸道感染來源膿毒癥高炎癥反應的核心反應介質(zhì)。單核細胞分析進一步揭示五個主要亞群，其中RETN+亞群與先前的報道一致，顯示其與免疫抑制及不良預后相關(guān)，IFITM1+亞群富含干擾素反應基因并在呼吸道感染引發(fā)的膿毒癥中活化最強，而TLN1+亞群在泌尿源性膿毒癥中顯著上調(diào)，提示泌尿來源膿毒癥中靶向該群以黏附遷移為特征的單核細胞，是未來重要的診療研究方向。

而在兒童膿毒癥中，研究團隊發(fā)現(xiàn)一種獨特的增殖型單核細胞亞群（CD14+MKI67+），主要富集于呼吸道感染病例，表現(xiàn)出顯著的細胞周期活性和氧化磷酸化通路增強，提示兒童在膿毒癥免疫反應中存在獨特的應答機制。該發(fā)現(xiàn)揭示處于發(fā)育期的兒童免疫系統(tǒng)在膿毒癥中的特異性調(diào)控模式，為理解宿主免疫成熟與感染易感性提供了新的生物學視角。

此外，研究整合了來自419名個體、約169萬細胞的外部單細胞數(shù)據(jù)與MARS/GAinS研究的芯片數(shù)據(jù)，并在獨立驗證隊列（包括122例成人與42例兒童患者）中，通過流式細胞術(shù)、qPCR 與 ELISA 對關(guān)鍵免疫亞群進行驗證。結(jié)果一致支持NR4A2+CD4+T細胞和CCL4+的CD8+T、NK與NKT細胞亞群在腹部、呼吸道及皮膚感染引發(fā)的膿毒癥免疫失衡中的核心作用。

以上結(jié)果揭示了不同解剖感染來源的成人膿毒癥在免疫通路與細胞驅(qū)動機制上的本質(zhì)差異，為基于免疫圖譜解碼的治療診斷標志物開發(fā)與精準干預策略建立提供了重要理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)資源。

該研究由重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學檢驗科葉倩博士后、醫(yī)學檢驗科賴曉霏教授、呼吸與危重癥醫(yī)學科劉煜亮教授、重癥醫(yī)學科張正濤博士后、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科符躍強主任醫(yī)師為共同第一作者。重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)學檢驗科曹炬教授與重癥醫(yī)學科徐昉教授為共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02345-x

制版人： 十一

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