Cancer Cell丨繆煜軒團隊揭示癌癥免疫治療復發新機制：腫瘤起始干細胞通過代謝對話塑造免疫抑制微環境

癌癥免疫治療通過激活人體免疫系統攻擊腫瘤，為癌癥治療帶來了革命性突破。然而，大部分患者在接受治療后仍面臨腫瘤復發的困境，其背后的機制尚不完全清楚。腫瘤起始干細胞被認為是引發腫瘤復發的關鍵細胞群體，但其在免疫微環境調控中的作用仍知之甚少。

在腫瘤微環境中，中性粒細胞作為最豐富的免疫細胞之一，其功能狀態與免疫治療效果密切相關。值得注意的是，成功的免疫治療往往伴隨著強烈的中性粒細胞特征【1】 。更引人注目的是，近期研究表明，腫瘤相關中性粒細胞能夠通過MHCII分子提呈新抗原，直接增強T細胞的抗腫瘤免疫應答【2】，這揭示了中性粒細胞在抗腫瘤免疫中具有重要的積極作用。

2025年12月4日，芝加哥大學的繆煜軒課題組在Cancer Cell上發表了題為

Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche

研究免疫細胞在皮膚癌及頭頸癌中對免疫治療的響應發現，在未經免疫治療的情況下，中性粒細胞主要發揮促腫瘤功能。而PD-L1阻斷抗體與CD40激動抗體的聯合治療能夠通過激活干擾素信號通路，將腫瘤內大部分中性粒細胞重編程為具有抗腫瘤功能的細胞狀態。這些被激活的中性粒細胞上調了抗原呈遞相關基因的表達，并表現出增強的T細胞激活能力。然而，研究團隊觀察到，盡管大部分中性粒細胞在免疫治療后獲得了抗腫瘤特性，仍有一小群中性粒細胞未能被激活干擾素信號通路，持續高表達促腫瘤基因，維持其免疫抑制特性。

通過空間轉錄組學分析和系統的基因功能篩選，研究團隊發現這群對免疫治療無反應的中性粒細胞特異性地定位于腫瘤-基質交界處。這一空間定位的發現為理解中性粒細胞功能的異質性提供了重要線索。進一步機制研究表明，位于腫瘤邊界的SOX2高表達腫瘤起始干細胞是維持這群中性粒細胞免疫抑制功能的關鍵。這些腫瘤起始干細胞通過上調脂肪酸去飽和酶FADS1的表達，促進花生四烯酸（AA）代謝，進而增加前列腺素E2（ PGE2）在中性粒細胞中的合成與分泌。PGE2通過抑制中性粒細胞的干擾素信號通路激活，特別是關鍵分子STAT1的磷酸化，特異性地阻斷了中性粒細胞對抗腫瘤免疫信號的響應能力。重要的是，研究團隊通過基因編輯手段特異性敲除中性粒細胞的PGE2受體，或使用臨床上常用的COX-2抑制劑阻斷PGE2合成，均能有效恢復中性粒細胞的抗腫瘤功能，增強免疫治療效果并顯著降低腫瘤復發率。

這項研究系統揭示了腫瘤起始干細胞通過代謝途徑特異性調控腫瘤-基質交界處中性粒細胞功能的新機制，為理解腫瘤免疫抑制微環境的形成提供了重要理論依據。研究結果表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信號軸可能成為預防免疫治療耐藥和腫瘤復發的新型聯合治療策略，具有重要的臨床轉化價值。

芝加哥大學繆煜軒教授為本文的通訊作者。芝加哥大學 郭維杰和欒靜韻博士為共同第一作者。芝加哥大學Breanna Bertacchi，Diana Bolotin， Mark W. Lingen, Alexander T. Pearson, Evgeny Izumchenko, Ari J. Rosenberg， Nishant Agrawal, and Everett E. Vokes為本研究提供了重要臨床樣本支持；京都大學Siwakorn Punyawatthananukool, Shuh Narumiya, 西班牙卡洛斯三世國家心血管研究中心 Iván Ballesteros, 杜伊斯堡-埃森大學Matthias Gunzer和耶魯大學Andrés Hidalgo為本研究提供了重要動物模型。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00494-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Gungabeesoon, J. et al. A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy.Cell186, 1448-1464 e1420 (2023). https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.032

2. Wu, Y. et al. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency.Cell187, 1422-1439 e1424 (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.005

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！