97億元，成都創(chuàng)新藥再次BD！

12月4日，科倫博泰與Crescent共同宣布，雙方已建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，共同開發(fā)和商業(yè)化腫瘤治療手段（含新型聯(lián)用療法）。此次合作涉及科倫博泰的ADC產(chǎn)品SKB105，以及Crescent的PD-1xVEGF雙特異性抗體CR-001。這兩款候選藥物正在開發(fā)用于治療實體瘤，預(yù)計于2026年第一季度開展I/Ⅱ期單藥治療臨床試驗。

根據(jù)合作條款，科倫博泰將向Crescent收取8000萬美元首付款，并有資格收取高達(dá)12.5億美元的里程碑付款（合計13.3億美元），以及基于SKB105凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。Crescent將向科倫博泰收取2000萬美元的首付款，并有資格收取高達(dá)3000萬美元的里程碑付款（合計5000萬美元），以及基于CR-001凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。科倫博泰與Crescent本次關(guān)于SKB105與CR-001合作的總金額為13.8億美元，約合人民幣97.58億元。

01.

一場管線互換式BD

SKB105是一款靶向ITGB6的差異化ADC，其有效載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。ITGB6在多種實體瘤中高表達(dá)，但在大多數(shù)正常組織中低表達(dá)或無表達(dá)，因此有降低系統(tǒng)毒性及脫靶風(fēng)險的潛力。臨床前研究顯示，SKB105在療效、安全性和藥代動力學(xué)（PK）特征方面均表現(xiàn)出良好特性。一項SKB105針對實體瘤患者的I/Ⅱ期臨床試驗預(yù)計于2026年第一季度啟動。

CR-001則是一款PD-1/VEGF雙特異性抗體，目前正開發(fā)用于治療實體瘤。在臨床前研究中，CR-001在VEGF存在的情況下顯示出提升PD-1的結(jié)合和信號阻斷能力的協(xié)同藥理作用，并具有強大的抗腫瘤活性。CR-001的抗VEGF活性還可能使腫瘤部位的血管正常化，有望提高聯(lián)合療法（例如CR-001與ADC聯(lián)用）的定位及有效性。一項CR-001治療實體瘤患者的全球I/Ⅱ期試驗預(yù)計于2026年第一季度啟動。

根據(jù)合作條款，科倫博泰授予Crescent在美國、歐洲及所有其他大中華地區(qū)以外市場研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化SKB105的獨家權(quán)利，Crescent則授予科倫博泰在大中華地區(qū)研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化CR-001的獨家權(quán)利。此次合作包括開發(fā)兩款候選藥物的單藥療法，以及評估CR-001與SKB105的聯(lián)用療法。雙方均有權(quán)獨立開發(fā)CR-001的其他聯(lián)用方案，包括CR-001與各自專有的ADC管線資產(chǎn)聯(lián)用。

與傳統(tǒng)的單向輸出或引進管線不同，本次合作是一場管線互換式BD：科倫博泰引進了Crescent的雙抗CR-001，Crescent引進了科倫博泰的ADCSKB105。這場BD不僅在合作區(qū)域上實現(xiàn)了互補，還在適應(yīng)癥和臨床進度方面實現(xiàn)了協(xié)同，其適應(yīng)癥都瞄準(zhǔn)實體瘤，都預(yù)計于2026年第一季度啟動全球I/Ⅱ期試驗。更重要的是，雙方均有權(quán)單獨開發(fā)某款療法，或者進行聯(lián)合療法的開發(fā)，充分挖掘出ADC+雙抗背后“1+1>2”的臨床價值。

科倫博泰表示，這一創(chuàng)新的全球合作模式有效地整合了雙方的優(yōu)勢資源，以共同探索SKB105與CR-001在腫瘤治療領(lǐng)域的新型單藥及聯(lián)合用藥策略。通過依托中國豐富的臨床資源與高效的執(zhí)行效率，科倫博泰將在嚴(yán)格遵循國際最高標(biāo)準(zhǔn)的前提下加速臨床開發(fā)。此次合作釋放的強大協(xié)同效應(yīng)，將最大化這兩款候選藥物在中國及全球市場的治療潛力。

為支撐后續(xù)研發(fā)，Crescent 則同步宣布進行1.85億美元的私募股權(quán)配售，預(yù)計將于12月8日左右完成。此次私募包括新投資者和現(xiàn)有投資者的參與，包括Forbion、Fairmount、Vestal Point Capital、BVF Partners、ADAR1、Balyasny Asset Management和Venrock Healthcare Capital Partners等知名醫(yī)療投資機構(gòu)。加上此次合作的首付款及此前資金，公司現(xiàn)金儲備可支持運營至 2028 年。

02.

雙抗+ADC聯(lián)合療法已成BD熱點

雙抗+ADC聯(lián)合療法的開發(fā)，已成為創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一大熱點。

目前，國內(nèi)已有不少企業(yè)在該領(lǐng)域達(dá)成了合作。例如，三生制藥與百利天恒達(dá)成合作，雙方共同推進PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707聯(lián)用HER3/EGFR雙抗ADC藥物BL-B01D1在中國地區(qū)用于實體瘤的治療；康方生物依沃西國際市場開發(fā)合作伙伴Summit與輝瑞達(dá)成臨床試驗合作，共同推進康方生物自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙抗依沃西與輝瑞多款A(yù)DC在多種實體瘤中的聯(lián)合治療應(yīng)用。

海外方面，施貴寶與BioNTech聯(lián)合開發(fā)的PD-1/VEGF雙抗BNT47，已被明確定位為可與多款A(yù)DC、雙抗產(chǎn)品形成組合開發(fā)的平臺型資產(chǎn)；羅氏在抗VEGF治療與免疫聯(lián)合方面具備多年技術(shù)積累，目前亦在推進多項“免疫+ADC”聯(lián)合開發(fā)項目。

為什么MNC與Biotech都在前瞻性地布局這一細(xì)分領(lǐng)域？這是因為，ADC藥物和雙抗藥物的聯(lián)合療法通過精準(zhǔn)靶向、協(xié)同增效、免疫激活等機制，有望突破單一藥物的治療局限，為腫瘤患者帶來更有效的治療方案。

其一，在靶向性層面，ADC藥物通過抗體精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞表面靶點，雙抗藥物可同時靶向兩個不同靶點或同一靶點的兩個表位。聯(lián)合使用能擴大靶點覆蓋范圍，針對腫瘤細(xì)胞的多種抗原或信號通路，提高對腫瘤細(xì)胞的識別特異性，減少脫靶效應(yīng)。

其二，在耐藥性層面，腫瘤細(xì)胞常通過靶點突變、信號通路代償?shù)确绞綄我凰幬锂a(chǎn)生耐藥性。ADC與雙抗聯(lián)合療法可通過同時抑制多個靶點或信號通路，阻斷腫瘤細(xì)胞的耐藥逃逸機制，延緩或逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生，延長治療效果。

其三，在免疫激活與腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)層面，雙抗藥物中的免疫檢查點雙抗（如PD-1/PD-L1雙抗）可解除免疫抑制，激活T細(xì)胞等免疫細(xì)胞；ADC藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞過程中釋放的抗原可作為免疫原，進一步激活免疫系統(tǒng)。聯(lián)合使用可增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善腫瘤微環(huán)境，促進免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和清除。

其四，在安全性方面，由于聯(lián)合療法通過多靶點協(xié)同作用，在較低藥物劑量下即可達(dá)到治療效果，可減少單一藥物高劑量使用帶來的毒性反應(yīng)。同時，雙抗藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計（如減少Fc段）和ADC藥物的連接子、毒素選擇等，也有助于降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)和脫靶毒性。

此外，ADC藥物和雙抗藥物各自針對不同的腫瘤靶點和適應(yīng)癥，聯(lián)合使用可拓展更多類型的適應(yīng)癥，包括一些對傳統(tǒng)治療耐藥或缺乏有效治療手段的腫瘤，為患者提供更多治療選擇。

不過，盡管雙抗+ADC聯(lián)合療法的理論優(yōu)勢有很多，但暫未有相關(guān)聯(lián)合療法進入商業(yè)化應(yīng)用階段。目前，羅氏、BioNTech、康方、輝瑞、百利天恒、三生制藥等藥企均在臨床階段取得了積極的數(shù)據(jù)，期待通過產(chǎn)業(yè)攜手，雙抗+ADC聯(lián)合療法能夠成功走向市場，為腫瘤治療帶來新的突破。

*封面來源：神筆PRO

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