Nature Medicine：“神藥跨界”！PD-1抑制劑，可重編程抗病毒免疫并減少HIV病毒庫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

你的免疫系統自帶“預警雷達”？科學家發現HIV患者能否“自愈”的關鍵開關！

抗逆轉錄病毒療法（ART）可以有效地抑制HIV病毒在體內的復制，使病毒載量降低到檢測不到的水平。然而，ART無法清除“潛伏病毒庫”，這些潛伏的 HIV 病毒庫主要存在于一類特定的免疫細胞——表達 PD-1 蛋白的 CD4+ T 細胞中。

抗 PD-1 療法，已廣泛應用于癌癥治療，對于同時患有艾滋病的癌癥患者，抗 PD-1 療法顯示出降低 HIV 病毒庫的額外效果。然而，并非所有接受抗 PD-1 療法的患者都能觀察到 HIV 病毒庫的減少，因此，尚不清楚哪些患者特征與療效相關。此外，抗 PD-1 療法具體是通過什么分子和細胞途徑來減少 HIV 病毒庫的，目前仍不清楚。

2026 年 2 月 12 日，埃默里大學的研究人員在國際頂尖醫學期刊 Nature Medicine 上發表了題為：Innate antiviral and immune functions associated with the HIV reservoir decay after anti-PD-1 therapy 的研究論文。

該研究發現，原本用于治療癌癥的抗 PD-1 療法（例如帕博利珠單抗），能夠在部分 HIV 攜帶者和癌癥患者的先天免疫和適應性免疫，觸發一場快速而持久的內部“抗病毒總動員”，并導致 HIV 病毒庫的顯著減少。更關鍵的是，該研究找到了決定誰才是“幸運兒”的關鍵分子密碼——預先存在的 I 型干擾素特征可預測 HIV 病毒庫的減少，而高 TGFβ 信號轉導則會阻礙這一過程。

跨界神藥：抗 PD-1 療法如何對 HIV “下手”？

在這項名為 CITN-12 的臨床試驗中，研究團隊對 30 名接受 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療的患有癌癥的 HIV 病毒感染者進行了探索性縱向多組學分析。

PD-1 是免疫細胞的“剎車”蛋白，癌細胞和 HIV 病毒都擅長踩下這個“剎車”，讓免疫系統“熄火”。而 PD-1 抑制劑的作用，正是松開這個“剎車”，重新激活免疫系統去攻擊敵人。

研究團隊想知道，當免疫“剎車”被松開，我們的身體除了攻擊癌細胞，是否也能更有效地清除潛伏的 HIV 病毒庫？

答案是肯定的，但僅限于一部分人。

研究發現，在 PD-1 抑制劑短短 24 小時內，一種名為 I 型干擾素的“警報信號”就在體內迅速升高。這個信號激活了一整套名為“干擾素刺激基因”（ISG）的 “抗病毒武器庫” ，尤其是在一種名為“經典單核細胞”的免疫哨兵中，這些基因被大量激活。

緊接著，另一批“殺手”被動員起來。HIV 特異性 CD8+ T細胞（免疫系統的主力殺傷部隊）開始顯著增殖，變得更加活躍，準備定點清除那些被重新喚醒、暴露了蹤跡的 HIV 感染細胞。

這場迅捷的免疫風暴，在治療結束時結出了果實：在 14 名被跟蹤到治療結束的患者中，有 9 人的 HIV 病毒庫出現了顯著下降。這證明，免疫系統的“總動員”確實能有效縮小 HIV 病毒潛伏的“堡壘”。

解碼“幸運兒”：原來他們早有準備！

但為什么只有一部分人獲益？這個問題的答案，或許比療法本身更具顛覆性。

通過詳盡的基因圖譜分析，研究人員將所有參與者分成了兩組：

第一組：高應答組，HIV 病毒庫在治療后顯著減少。

第二組：低應答組，HIV 病毒庫變化不大。

驚人的是，這兩組人的關鍵差異，在治療開始前就已經存在！

在治療開始前，高應答組的免疫系統就呈現出一種獨特的“戰備狀態”：他們的先天免疫細胞（特別是單核細胞）中，干擾素相關抗病毒基因模塊和 Toll 樣受體信號通路的“活性基線”就更高。可以理解為，他們的免疫系統里，抗病毒的“預警雷達”本就處于更高等級的待機狀態。而低應答組的免疫圖譜則顯示，一些與細胞增殖和免疫抑制相關的“耗竭通路”（例如 WNT 信號通路）活性更強。

當 PD-1 抑制劑這根“引線”被點燃時，本就處于高級別“戰備狀態”的高應答組，其抗病毒程序被迅速、猛烈且持久地激活，從而實現了對 HIV病毒庫的有效打擊。反之，低應答組則沒能被充分激活。

研究團隊還將這一基因標簽，與超過 1000 個公共數據庫中的健康人、其他癌癥和傳染病患者的數據進行比對，發現這種高預警的免疫特征廣泛存在于不同疾病狀態的人群中。這說明，它并非 HIV 或癌癥所獨有，而是一種可能決定個體對免疫療法反應程度的、普遍存在的基礎免疫狀態。

這意味著什么？一個精準的“治愈”新范式

這項研究為我們描繪了一幅激動人心的未來圖景：

1、個性化治愈策略： 通過簡單的血液檢測，在治療前分析患者的免疫基因圖譜，我們或許就能精準預測誰最有可能從 PD-1 抑制劑中獲益，實現“精準打擊”。這避免了對無效人群的副作用和資源浪費。

2、“喚醒+清除”新思路： 該研究驗證了通過解除免疫抑制來“喚醒”潛伏病毒，同時激活強大的先天和后天免疫應答來“清除”被感染細胞的可行路徑。這為組合療法（例如 PD-1 抑制劑聯合干擾素等）的設計提供了堅實的科學依據。

3、從偶然到必然： 這些研究為 HIV 治愈研究提供了一個清晰的分子標簽。未來的努力方向，可能是尋找更安全的方法，將低應答者的免疫狀態“重編程”為高應答狀態，或直接為高應答者“量身定制”治愈方案。

這項研究中人群是同時患有癌癥的 HIV 感染者，但該研究核心發現——“個體內在的免疫狀態是決定治療反應的關鍵”——無疑為艾滋病治療乃至整個免疫治療領域，開辟了一條極具前景的新戰線。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04139-y