Cancer Cell?|?RAF非依賴MEK突變導致組織細胞腫瘤耐藥，下游ERK抑制實現從耐藥到敏感的逆轉

撰文丨細胞工程師

組織細胞腫瘤（Histiocytic Neoplasms）是一類源于單核/巨噬細胞系的克隆性造血系統疾病，包括朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）、脂質性肉芽腫病（Erdheim-Chester disease，ECD）、幼年黃色肉芽腫（Juvenile xanthogranuloma，JXG）、Rosai-Dorfman-Destombes病（RDD）和組織細胞肉瘤（Histiocytic sarcoma，HS）【1】。過去十年，研究證實這類疾病普遍存在絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）和酪氨酸激酶受體（Receptor tyrosine kinase, RTK）信號通路的激活突變，尤其是BRAFV600E基因突變見于約50%的LCH和ECD患者【2,3】。針對BRAF V600E突變患者，Vemurafenib（BRAF抑制劑）顯示出卓越療效，并于2017年獲FDA批準應用。而對于BRAF V600野生型患者，Cobimetinib（MEK抑制劑）也于2022年獲FDA批準用于治療組織細胞腫瘤。然而，臨床觀察發現，MEK抑制劑的療效不如BRAF抑制劑，部分患者甚至出現原發性或獲得性耐藥【4-6】，但其機制一直未明。

近日，由美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Benjamin H. Durham及Omar Abdel-Wahab共同領導的研究團隊在Cancer Cell雜志上發表題為RAF-independent MEK mutations drive refractory histiocytic neoplasms but respond to ERK inhibition的重要研究論文。該研究通過對498例組織細胞腫瘤患者的前瞻性基因組分析，揭示了一類繼BRAF V600E后最為常見的RAF非依賴MEK1激酶突變，即MEK1E102_I103del，是導致患者對Cobimetinib耐藥的關鍵原因。研究團隊進一步構建了模擬人類疾病的MEK1E102_I103del突變小鼠模型，并證實Ulixertinib（ERK抑制劑）能夠有效逆轉耐藥，以及顯著延長生存期。基于這一發現，研究者在5例MEK1突變耐藥患者中開展Ulixertinib試驗性治療，其中4例取得客觀緩解，為這類難治性患者提供了新的治療路徑。

組織細胞腫瘤曾長期被視為炎性疾病，近年來才被確認為克隆性腫瘤。其發病機制高度依賴于MAPK和RTK信號通路，除BRAF V600E外，還包括MAP2K1（編碼MEK1）、MAP2K2（編碼MEK2）、ARAF、CSF1R、N/KRAS等基因的激活突變或融合事件。盡管BRAF與MEK抑制劑已顯著改善患者預后，但MEK抑制劑治療后的疾病進展成為臨床管理中的新挑戰。

研究團隊整合國際多中心前瞻性研究的登記數據（NCT03329274），對498例組織細胞腫瘤患者進行系統性基因組分析。結果顯示，BRAF V600仍為最常見突變（27%），其中99%為BRAF V600E。MEK1/2突變位居第二，占到22%（111/498）。進一步將MEK1突變細分為三類，包括RAF依賴型（Class 1）、RAF調節型（Class 2）和RAF非依賴型（Class 3）。值得注意的是，Class 3突變最為常見（占MEK1/2突變的47%），且88%的Class 3突變為MEK1E102_I103del缺失突變，該突變成為僅次于BRAF V600E的第二高頻突變。臨床數據分析發現，Class 3突變患者更年輕，更易累及中樞神經系統、骨骼和淋巴結，提示疾病更具侵襲性。在接受MEK抑制劑治療的患者中，Class 3突變組的中位無進展生存期（Progression-free survival，PFS）顯著短于Class 1/2突變組，36%的患者在治療中出現疾病進展，而Class 1/2組僅為5%。這表明Class 3突變是組織細胞增生癥的重要驅動因素，該類突變不僅導致更嚴重的臨床癥狀和化療后更高復發風險，還會顯著影響MEK抑制劑的療效，更易引發疾病進展。

為了進一步驗證MEK1突變在體內的具體致病機制，研究團隊構建了條件性敲入MEK1E102_I103del突變的小鼠模型。在聚胞苷酸（Polyinosinic:polycytidylic acid，pIpC）誘導表達Mx1-Cre或造血細胞表達Vav-Cre驅動下，突變小鼠出現100%致死性、侵襲性成熟髓單核細胞腫瘤，與人類多系統組織細胞腫瘤高度相似，表現為成熟髓系細胞在造血器官、肝臟及皮膚的廣泛浸潤。單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析結果進一步顯示，突變小鼠骨髓和脾臟中經典單核細胞、非經典單核細胞和巨噬細胞等成熟髓系細胞顯著擴增，而B細胞、T細胞和NK細胞明顯減少。進一步分析發現，警報素基因S100a8和S100a9在MEK1突變單核細胞顯著上調表達，并伴有IL-1β、TNFα等炎癥因子分泌增加，呈現高度炎癥狀態。

由于Class 3突變完全不依賴RAF即可激活ERK，研究者推測直接抑制下游的ERK可能有效。在MEK1E102_I103del突變小鼠模型中，Ulixertinib（ERK1/2抑制劑）治療顯著延長生存期，減輕脾大和肝大癥狀，并促進紅細胞終末分化。此外，Ulixertinib治療還降低了突變單核細胞的增殖與活化狀態，抑制炎癥因子釋放。基于這一臨床前研究結果，研究者進一步在5例MEK1E102_I103del突變（或Class 3突變相關）耐藥患者中開展了Ulixertinib的安全性和有效性的試驗性治療。所有患者均曾接受≥2線治療，其中4例曾使用MEK1/2抑制劑后疾病進展。結果顯示，4例可評估患者中，3例取得完全或部分代謝緩解，其中2例持續緩解長達17和38個治療周期。其中一例患者治療期間血漿游離DNA中MEK1E102_I103del突變等位基因頻率顯著下降，從而印證了Ulixertinib治療的分子水平療效。

綜上所述，本研究首次在大型患者隊列中明確了Class 3 MEK1突變是組織細胞腫瘤對MEK抑制劑耐藥的關鍵驅動因素，并利用基因工程小鼠模型揭示了其致病機制與炎癥特征。更重要的是，研究提出了ERK抑制劑作為克服該類耐藥的有效策略，并在臨床研究中初步驗證其安全性與療效。目前，研究團隊已基于本研究結果啟動了一項II期臨床試驗（NCT06411821），旨在進一步評估Ulixertinib在組織細胞腫瘤患者中的安全性和療效。這一“從床旁到實驗臺再回到床旁”的研究范式，不僅為組織細胞腫瘤的精準治療提供了新路徑，也為其他信號通路異常腫瘤的耐藥機制研究與治療策略開發提供了重要參考。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.09.014

制版人： 十一

參考文獻

1. Haroche J, Cohen-Aubart F, Rollins BJ, et al. Histiocytoses: emerging neoplasia behind inflammation. Lancet Oncol. 2017; 18(2):e113-e125.

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3. Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, High prevalence of BRAF V600E mutations in Erdheim-Chester disease but not in other non-Langerhans cell histiocytoses. Blood. 2012; 120(13):2700-2703.

4. Diamond EL, Francis JH, Lacouture ME, et al. CSF1R inhibition for histiocytic neoplasm with CBL mutations refractory to MEK1/2 inhibition. Leukemia. 2023; 37:1737–1740.

5. Abeykoon JP, Rech KL, Young JR, et al. Outcomes After Treatment With Cobimetinib in Patients With RosaiDorfman Disease Based on KRAS and MEK Alteration Status. JAMA Oncol. 2022; 8: 1816–1820.

6. Azorsa DO, Lee DW, Wai DH, et al. Clinical resistance associated with a novel MAP2K1 mutation in a patient with Langerhans cell histiocytosis. Pediatr. Blood Cancer. 2018; 65: e27237.

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