專訪天工所張以恒：點(diǎn)草成糧，纖維素合成淀粉轉(zhuǎn)化率提升至100%

人類一萬(wàn)年的文明歷史中，我們高度依賴單年生富含淀粉的谷物（比如水稻、玉米、小麥等）作為主要熱量來(lái)源，時(shí)至今日，這種模式仍舊是維系地球數(shù)十億人生存的基礎(chǔ)。

然而，這一傳統(tǒng)路徑也帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)：耕地資源持續(xù)緊張、土壤肥力不斷退化、大量農(nóng)林生物質(zhì)被低效利用甚至廢棄，進(jìn)而加劇了資源浪費(fèi)與糧食安全風(fēng)險(xiǎn)。

與此同時(shí)，地球上最豐富、最具潛力的可再生多糖——纖維素（廣泛存在于秸稈、木材、草類等農(nóng)林廢棄物中）——其價(jià)值卻長(zhǎng)期被嚴(yán)重低估，未能有效轉(zhuǎn)化為支撐人類發(fā)展的糧食級(jí)戰(zhàn)略資源。

近日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所體外合成生物學(xué)中心、低碳合成工程生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張以恒研究員團(tuán)隊(duì)在纖維素制淀粉領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。

團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了全新的體外酶合成途徑，將纖維素向淀粉的轉(zhuǎn)化理論產(chǎn)率首次提升至100%，并以其高純度直鏈產(chǎn)物直接應(yīng)用于高端產(chǎn)業(yè)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)手性藥物色譜分離介質(zhì)這一核心“卡脖子”技術(shù)的國(guó)產(chǎn)替代。

這不僅刷新了該領(lǐng)域的紀(jì)錄，更標(biāo)志著一種全新的“非糧路線”正在從實(shí)驗(yàn)室走向現(xiàn)實(shí)——將農(nóng)業(yè)廢棄物如秸稈中的纖維素，直接轉(zhuǎn)化為可食用淀粉，以及高純度、高品質(zhì)的合成淀粉，其潛在的經(jīng)濟(jì)與戰(zhàn)略價(jià)值難以估量。

這項(xiàng)成果的背后，是張以恒及其團(tuán)隊(duì)十余年深耕“體外合成生物學(xué)”（in vitroBioTransformation, ivBT）的結(jié)晶（DOI:10.35534/sbe.2023.10013）。

圖：張以恒研究員

在接受智藥局專訪時(shí)，張以恒坦言：“這不是終點(diǎn)，而是新生物制造與農(nóng)業(yè)工業(yè)化+的起點(diǎn)?！彼哪繕?biāo)遠(yuǎn)不止于發(fā)表一篇論文、申請(qǐng)一項(xiàng)專利，而是要構(gòu)建一個(gè)能夠重塑中國(guó)乃至全球生物制造以及第二農(nóng)業(yè)格局的技術(shù)平臺(tái)。

破局：從50%到100%，一條自然界不存在的新路徑

將地球上最廉價(jià)、最豐富的生物質(zhì)——纖維素，轉(zhuǎn)化為人類社會(huì)最需要的基礎(chǔ)產(chǎn)品之一——淀粉，代表了資源利用的一種理想范式，也是人類“筑基”技術(shù)之一。

自然界存在具備分解能力的微生物，它們通過(guò)“吃掉”纖維素代謝出淀粉或其他產(chǎn)物。

然而，這種方法效率極低，因?yàn)槲⑸飼?huì)將絕大部分能量用于自身生長(zhǎng)和維持。

而傳統(tǒng)化學(xué)方法，即通過(guò)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或高溫高壓將纖維素水解成葡萄糖，再通過(guò)復(fù)雜的化學(xué)修飾聚合為淀粉，成本高昂、污染嚴(yán)重、得率低下，在經(jīng)濟(jì)上幾乎不可行。

長(zhǎng)久以來(lái)，如何高效、可持續(xù)地利用纖維素是困擾全球科學(xué)家的難題。

在本次突破之前，張以恒團(tuán)隊(duì)已通過(guò)人工設(shè)計(jì)的體外酶合成途徑實(shí)現(xiàn)了全糖利用，但纖維素只是半轉(zhuǎn)化為淀粉（理論得率50%）：將纖維素水解產(chǎn)生的葡萄糖單元中的一半體外高效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物淀粉，而另一半則由微生物低效地轉(zhuǎn)化為乙醇或微生物蛋白等副產(chǎn)物。

因此，原先體外的理論產(chǎn)率最高也只有50%，而實(shí)際產(chǎn)率則更低。

此次突破，正是針對(duì)這“低效的一半”發(fā)起的總攻。團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，問(wèn)題的核心在于能量瓶頸。

那么，能否找到一種方法，為剩下的葡萄糖單元提供足夠能量，將其也“激活”并聚合成淀粉？

為了解決這個(gè)難題，張以恒和團(tuán)隊(duì)沒(méi)有局限于對(duì)原有路徑的優(yōu)化，而是采取了“問(wèn)題導(dǎo)向、需求導(dǎo)向”的研發(fā)策略，從頭設(shè)計(jì)了全新的、更為精巧的體外合成酶途徑——iC2S（in vitro Cellulose-to-Starch）（圖1）。

圖1：多酶分子機(jī)器介導(dǎo)的體外纖維素到淀粉（iC2S）生物轉(zhuǎn)化的示意圖

核心創(chuàng)新點(diǎn)之一：ATP的“外掛”與再生循環(huán)。

淀粉的生物合成是一個(gè)耗能過(guò)程，需要將葡萄糖活化為ADP-葡萄糖，這一步驟消耗ATP。在iC2A路徑中，團(tuán)隊(duì)引入了一個(gè)高效的ATP再生模塊。

他們利用多磷酸激酶（PPK），以廉價(jià)的無(wú)機(jī)多磷酸鹽（PolyP）作為磷酸基團(tuán)供體，將ADP重新轉(zhuǎn)化為ATP。同時(shí)，加入焦磷酸酶（PPA）水解反應(yīng)中產(chǎn)生的焦磷酸（PPi），推動(dòng)反應(yīng)向淀粉產(chǎn)物方向進(jìn)行，徹底解除熱力學(xué)化學(xué)反應(yīng)平衡限制。

這個(gè)“外掛”能量系統(tǒng)，使得所有葡萄糖單元都有機(jī)會(huì)被活化，從而打通了通往100%理論得率的最后一道關(guān)卡。

核心創(chuàng)新點(diǎn)之二：關(guān)鍵酶的AI篩選與改造。

一條完美的路徑，需要每一個(gè)環(huán)節(jié)都高效運(yùn)轉(zhuǎn)。然而，來(lái)自不同生物體的酶，其最適反應(yīng)條件（如pH、溫度、離子強(qiáng)度）往往相互沖突。

例如，許多糖代謝酶需要鎂離子（Mg2?）作為輔因子，但過(guò)高的鎂濃度又會(huì)與反應(yīng)體系中的磷酸鹽形成沉淀，抑制其他酶的活性。

如何找到兼顧效率與兼容性的酶？張以恒團(tuán)隊(duì)沒(méi)有采用傳統(tǒng)的試錯(cuò)法，而是運(yùn)用了人工智能輔助的蛋白質(zhì)工程。

最終，他們鎖定并優(yōu)化了來(lái)源于嗜熱菌的一種AGPase（TmAGP），使其在高磷酸鹽、適度鎂離子的復(fù)雜環(huán)境中依然保持高活性和穩(wěn)定性。

在這個(gè)過(guò)程中，張以恒表示：“AI扮演了超級(jí)助手的角色。”

核心創(chuàng)新點(diǎn)之三：分子多酶機(jī)器的極致優(yōu)化。

除了關(guān)鍵酶，整個(gè)七酶分子機(jī)器系統(tǒng)的協(xié)同工作同樣至關(guān)重要。團(tuán)隊(duì)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了精細(xì)調(diào)控，包括底物濃度、引物比例、溫度梯度等。

他們發(fā)現(xiàn)，引物的濃度直接決定了最終合成淀粉產(chǎn)物的聚合度（DP）。通過(guò)調(diào)節(jié)這一參數(shù)，可以按需定制不同鏈長(zhǎng)的直鏈淀粉，從而滿足從手性分離介質(zhì)到食品添加劑等不同下游應(yīng)用的需求。

最終，在優(yōu)化后的體系中，他們實(shí)現(xiàn)了驚人的97.8%的轉(zhuǎn)化率，這意味著幾乎來(lái)自纖維素的每一個(gè)葡萄糖單元，都被精準(zhǔn)地編織進(jìn)了淀粉分子之中。

圖2：iC2A通路的驗(yàn)證與優(yōu)化

升維：從健康食品到“卡脖子”材料的多元價(jià)值圖譜

這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景極其豐富，原因在于它既可以產(chǎn)出性能卓越、結(jié)構(gòu)均一、純度極高的定制化淀粉（如直鏈淀粉），也可以產(chǎn)出結(jié)構(gòu)混雜的淀粉，這為打開(kāi)一系列高附加值或大宗市場(chǎng)提供了可能。

高端手性分離介質(zhì)：打破日本壟斷的“國(guó)之重器”。

在現(xiàn)代制藥工業(yè)中，手性藥物的純度至關(guān)重要。沙利度胺悲劇（反應(yīng)停事件）就是一個(gè)慘痛教訓(xùn)：其R-異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而S-異構(gòu)體則有致畸性。

因此，高效分離手性分子是藥物研發(fā)與生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，全球高端手性色譜柱市場(chǎng)長(zhǎng)期被日本大賽璐壟斷，其核心技術(shù)正是基于一種特殊改性的直鏈淀粉。這種淀粉價(jià)格高達(dá)60萬(wàn)元/公斤，是名副其實(shí)的“卡脖子”材料。

而張以恒團(tuán)隊(duì)的合成直鏈淀粉，因其近乎完美的線性結(jié)構(gòu)和可控的分子量分布，成為理想的替代品。目前，團(tuán)隊(duì)已與國(guó)內(nèi)色譜填料龍頭企業(yè)納微科技（688690.SH）展開(kāi)深度合作。

“他們?cè)嚵撕芏嗄?，從植物里提取的天然淀粉都無(wú)法達(dá)到日本大賽璐公司的水平，”張以恒透露，“我們的樣品一給他們，立刻就看到了希望。”

據(jù)悉，雙方已申請(qǐng)專利，并計(jì)劃于明年實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。這不僅將為國(guó)內(nèi)藥企每年節(jié)省巨額采購(gòu)成本，更是中國(guó)在高端分離科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)自主可控的關(guān)鍵一步。

健康與可持續(xù)材料：從膠囊到包裝膜。

除了醫(yī)藥領(lǐng)域，這種高純度直鏈淀粉在大健康產(chǎn)業(yè)和環(huán)保材料領(lǐng)域也大有可為。由于其分子結(jié)構(gòu)規(guī)整，它具有優(yōu)異的成膜性和極低的氧氣透過(guò)率。這意味著它可以被制成：

• 植物基空心膠囊：替代傳統(tǒng)的動(dòng)物明膠膠囊，滿足素食主義者和特定宗教信仰人群的需求，同時(shí)為易氧化的活性藥物成分提供更好的保護(hù)。
• 可食用/可降解食品包裝膜：在減少塑料污染的同時(shí)，延長(zhǎng)食品保質(zhì)期。
• 抗性淀粉：直鏈淀粉本身難以被人體小腸消化，是一種優(yōu)質(zhì)的膳食纖維。將其添加到普通食品中，可以降低餐后血糖反應(yīng)，改善腸道健康，為糖尿病患者和注重健康飲食的人群提供理想選擇。

大宗飼料原料：未來(lái)的星辰大海。

當(dāng)然，張以恒的目光并未只停留在高精尖領(lǐng)域。他深知，要真正解決中國(guó)的糧食安全問(wèn)題，必須面向更廣闊的市場(chǎng)——非反芻動(dòng)物飼料。

中國(guó)每年進(jìn)口近億噸大豆，其中主要用途是將榨油后的豆粕作為動(dòng)物蛋白飼料。如果能用秸稈生產(chǎn)的淀粉和氨基酸部分替代玉米和豆粕，其戰(zhàn)略意義不言而喻。

然而，這條路充滿挑戰(zhàn)。飼料是典型的成本敏感型市場(chǎng)，玉米淀粉的價(jià)格極其低廉（約3000元/噸）。張以恒團(tuán)隊(duì)為此設(shè)定了清晰的量化目標(biāo)：將生物制糖的成本降至2500元/噸以下，SE值（每公斤酶對(duì)應(yīng)的底物重量）提升至400以上（DOI: 10.12211/2096-8280.2025-020）。

目前，他們的SE值約為50，雖已能支撐高端應(yīng)用，但距離飼料市場(chǎng)的門檻仍有不小差距。這需要在酶的低成本制造（如將纖維素酶成本從100元/公斤降至50元/公斤）、預(yù)處理工藝優(yōu)化（目標(biāo)是每噸原料預(yù)處理成本不超過(guò)200元）等方面取得持續(xù)突破。

農(nóng)業(yè)工業(yè)化：六億噸秸稈背后的經(jīng)濟(jì)和戰(zhàn)略價(jià)值

張以恒強(qiáng)調(diào)：“中國(guó)的糧食問(wèn)題，本質(zhì)是土地資源問(wèn)題?！?/p>

他測(cè)算過(guò)，中國(guó)用18億畝耕地養(yǎng)活14億人，但若要讓全體國(guó)民從“吃飽”邁向“吃好”，所需的優(yōu)質(zhì)耕地面積將超過(guò)30億畝，存在12億畝的巨大缺口。繼續(xù)開(kāi)墾邊際土地不可持續(xù)，過(guò)度依賴進(jìn)口則受制于人。

破局之道，就在每年被焚燒或廢棄的9億噸農(nóng)作物秸稈之中。

張以恒提出一個(gè)宏大的構(gòu)想：拿出其中6億噸用于生物制造，這相當(dāng)于新增3.6億噸主糧，可折算為近8億畝優(yōu)質(zhì)耕地！

為了高效、經(jīng)濟(jì)地利用這龐大的生物質(zhì)資源，團(tuán)隊(duì)摒棄了傳統(tǒng)“一步到位”的粗放式預(yù)處理思路（如劇烈蒸汽爆破），轉(zhuǎn)而采用“價(jià)值優(yōu)先、分步提取”的精細(xì)化策略：

第一步：溫和提取半纖維素。半纖維素比纖維素更容易降解，且其主要成分木糖的市場(chǎng)價(jià)格（1.2–1.5萬(wàn)元/噸）是葡萄糖（約3000元/噸）的4-5倍。通過(guò)溫和的蒸汽爆破，優(yōu)先將這部分高價(jià)值組分提取出來(lái)，用于生產(chǎn)木糖、L-阿拉伯糖等高附加值產(chǎn)品。

第二步：強(qiáng)化處理纖維素殘?jiān)Ｔ谝瞥肜w維素后，剩下的富含纖維素的殘?jiān)梢猿惺芨鼊×业奶幚項(xiàng)l件，而不用擔(dān)心半纖維素降解產(chǎn)生抑制微生物發(fā)酵的有毒副產(chǎn)物。這部分纖維素正是iC2S路徑的理想原料。

這種“兩步走”策略，雖然增加了操作步驟，但通過(guò)最大化整體價(jià)值鏈，顯著提升了項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)可行性。

更重要的是，它為不同終端產(chǎn)品提供了靈活的原料基礎(chǔ)：高端應(yīng)用可使用高純度纖維素，而動(dòng)物飼料等大宗產(chǎn)品則可容忍一定程度的雜質(zhì)，從而省去昂貴的純化步驟。

目前，該項(xiàng)目已獲得國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持，并與央企國(guó)投生物及國(guó)企河南新拓陽(yáng)建立了緊密合作關(guān)系，正在河南鶴壁與黑龍江海倫推進(jìn)中試放大。

張以恒的目標(biāo)非常明確：“未來(lái)兩年內(nèi)必須完成中試?！?/p>

他相信，一旦技術(shù)成熟，可節(jié)約大量大豆進(jìn)口外匯，并構(gòu)建一個(gè)“農(nóng)民增收（穩(wěn)定的秸稈收購(gòu)價(jià)，減少大豆進(jìn)口）—企業(yè)增效（生產(chǎn)高值產(chǎn)品）—國(guó)家增安（保障糧食與能源安全）”的完美閉環(huán)。

范式拓展：體外合成生物學(xué)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與未來(lái)版圖

在當(dāng)前火熱的合成生物學(xué)賽道上，主流聲音大多聚焦于“細(xì)胞工廠”——即通過(guò)代謝工程與合成生物學(xué)技術(shù)改造微生物，讓它們?cè)隗w內(nèi)合成目標(biāo)產(chǎn)物。相比之下，張以恒堅(jiān)持的“體外合成生物學(xué)”顯得有些特立獨(dú)行。

對(duì)此，他有著清醒認(rèn)知和堅(jiān)定信念。他認(rèn)為，兩種范式各有優(yōu)劣，適用于不同的場(chǎng)景：

體內(nèi)合成適合生產(chǎn)高附加值、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的小分子（如青蒿素、紫杉醇），因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境可以支持多步氧化還原反應(yīng)。

體外合成則在生產(chǎn)大宗化學(xué)品、聚合物和涉及簡(jiǎn)單異構(gòu)化/重排反應(yīng)的產(chǎn)品上具有壓倒性優(yōu)勢(shì)。其核心優(yōu)勢(shì)在于：

• 無(wú)細(xì)胞生長(zhǎng)負(fù)擔(dān)：所有能量和底物都用于目標(biāo)產(chǎn)物合成，轉(zhuǎn)化（能效）效率極高。
• 反應(yīng)條件高度可控：不受細(xì)胞膜傳質(zhì)限制，易于放大，且不產(chǎn)生復(fù)雜的代謝副產(chǎn)物。
• 催化劑（酶）可回收利用：對(duì)于可溶性底物，酶可通過(guò)固定化技術(shù)反復(fù)使用，大幅降低成本。

張以恒將體外合成比作新能源產(chǎn)業(yè)：“一旦成本越過(guò)臨界點(diǎn)，就會(huì)迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。”他堅(jiān)信，當(dāng)生物制糖的成本低于玉米糖20%時(shí)，整個(gè)飼料、發(fā)酵工業(yè)的原料格局都將被重塑。

展望未來(lái)，張以恒團(tuán)隊(duì)的“體外合成工具箱”還在不斷擴(kuò)充。他們正在探索利用氫氣驅(qū)動(dòng)體外ATP再生的新路徑，擴(kuò)充ivBT的應(yīng)用場(chǎng)景；也在開(kāi)發(fā)一種名為海藻糖-6-磷酸（T6P）的植物“胰島素”，噴灑后可使作物增產(chǎn)20%-40%。

這些看似分散的研究，實(shí)則都服務(wù)于同一個(gè)宏大目標(biāo)——用工業(yè)化、工程化的思維，重新定義現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的邊界。

張以恒的終極愿景，是一場(chǎng)深刻的“農(nóng)業(yè)工業(yè)化”革命。他期待看到的未來(lái)圖景是：

廣袤的田野上不再是一年生的玉米和小麥，而是固碳能力強(qiáng)、產(chǎn)量高的多年生能源植物（如再生水稻、芒草）；

鄉(xiāng)村的中心不再是糧倉(cāng)，而是一座座生物精煉廠，將收割的生物質(zhì)“秸稈”實(shí)時(shí)轉(zhuǎn)化為淀粉、糖、氨基酸、材料；

而城市的餐桌和藥房，則源源不斷地接收著這些綠色、健康、可持續(xù)的產(chǎn)品。

“傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)已經(jīng)看到了天花板，”張以恒說(shuō)，“我們必須跳出‘氣候與土地資源決定我能種什么’的被動(dòng)邏輯，進(jìn)入‘效率與成本決定我該如何配置資源’的主動(dòng)時(shí)代。”

從一根無(wú)人問(wèn)津的秸稈，到一粒救命的藥片，再到一頓健康的餐食——研究團(tuán)隊(duì)所構(gòu)建的，是一個(gè)連接第一、第二、第三產(chǎn)業(yè)，貫通農(nóng)業(yè)、工業(yè)與服務(wù)業(yè)的全新生態(tài)。

在這場(chǎng)靜悄悄卻波瀾壯闊的革命中，中國(guó)正憑借其獨(dú)特的資源稟賦和前沿的科技創(chuàng)新，站在引領(lǐng)全球生物經(jīng)濟(jì)新浪潮的歷史性起點(diǎn)上。

這不僅是技術(shù)的勝利，更是一種面向未來(lái)的、更加智慧與可持續(xù)的文明形態(tài)的萌芽。