Immunity | 廣州醫科大學張玉霞等合作破譯新生兒致命肝病新機制

全身性輪狀病毒(RV)感染給新生兒帶來了巨大的健康挑戰，但其潛在的發病機制仍不清楚。

2025年12月8日，廣州醫科大學張玉霞、陳章華、溫哲、周文浩共同通訊在Immunity（IF=26.3）在線發表題為“A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates”的研究論文，該研究發現鐵調素-鐵軸失調損害抗病毒免疫并誘導新生兒出現致死性肝臟病變。該研究首次系統揭示了新生兒系統性輪狀病毒感染，鐵代謝紊亂導致抗病毒免疫失效及肝損傷的核心機制，并為膽道閉鎖等新生兒疾病提供了新的治療靶點。

輪狀病毒(RVs)是一種雙鏈RNA (dsRNA)病毒，可在全球5歲以下兒童中引發危及生命的胃腸炎。它們感染腸細胞，通過腸細胞破壞、腸分泌和腸神經系統激活引發腹瀉。目前有兩種美國許可的口服疫苗:RotaTeq(2/4/6個月時注射3劑)和Rotarix(2/4個月時注射2劑)，可分別將5歲以下兒童的胃腸炎發病率降低68.4%和63.6%。RV還會導致全身性感染，包括神經系統疾病、肝炎、膽汁淤塞、膽道閉鎖（BA）、1型糖尿病（T1D）、呼吸系統疾病、心肌炎、腎衰竭和血小板減少。然而，疫苗接種無法保護全身性癥狀，如1型糖尿病或白發性疾病。理解系統性發病機制對于改善嬰兒疾病管理至關重要。

雖然輪狀病毒通常會在較大的兒童中引起自限性胃腸炎，但新生兒會出現嚴重的表現，包括血性粘液樣大便和不穩定的生命體征，但仍未受到當前疫苗接種方案的保護。輪狀病毒與新生兒重癥監護病房(NICU)嬰兒(3-28天)的病理性黃疸有關，其嚴重性與年齡相關，在鼠模型中重現:新生BALB/c小鼠(0-2天)出現鋇樣膽道梗阻，而較大的幼鼠(4-14天)僅出現腹瀉，成年鼠(> 21天)仍無癥狀。免疫功能正常的宿主新生兒對全身感染易感性的機制仍不清楚。

機理模式圖（圖源自Immunity）

BA是一種梗阻性膽管疾病，每5，000–18，000名新生兒中就有1人患有該病。雖然有些病例表現出先天性肝外異常，但BA通常是非孟德爾遺傳的，類似于一種復雜的性狀，其病因包括新生兒感染、免疫調節障礙和遺傳易感性。盡管標準的Kasai肝門腸吻合術可緩解膽管梗阻，但BA嬰兒患者經常出現并發癥，如生物失調、病理生物積聚和復發性細菌性膽管炎，大多數患者也是如此盡管病毒感染與BA發病有關，但RV與膽汁淤積和肝衰竭的聯系機制仍不清楚。

在這里，研究人員表明，在RV感染的新生小鼠和膽道閉鎖(BA)嬰兒中，發現持續的I型干擾素(IFN-I)信號上調肝細胞和TREM2+巨噬細胞中hepcidin的表達。這損害了SLC40A1介導的鐵排泄，導致脂質過氧化和鐵下垂介導的組織損傷。在骨髓細胞Slc40a1缺陷的小鼠中，鐵積累促進了庫普弗細胞中RV復制和IFN-I活化。阻斷IFN-I-hepcidin信號和鐵螯合減少小鼠RV誘導的組織損傷。葉酸抑制小鼠的IFN-I-hepcidin-鐵信號傳導，在一項開放性臨床試驗中，BA嬰兒補充葉酸可降低膽管炎和肝移植率。該研究表明鐵調素-鐵失調在新生兒RV感染中起著關鍵作用，并揭示了BA和其他RV相關新生兒疾病的治療靶點。

本研究由廣州醫科大學附屬婦女兒童醫療中心牽頭，聯合國內外多家研究機構共同完成。徐艷慧、陳西茜、方榕麗、王曉蕾、張艷芳為共同第一作者。張玉霞教授、陳章華教授、溫哲教授和周文浩教授為共同通訊作者。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00503-5