Circulation:季勇等合作揭示促進(jìn)心肌纖維化的新作用及分子機(jī)制

心臟纖維化是許多心臟病不良臨床結(jié)局的主要決定因素;目前，直接針對(duì)成纖維細(xì)胞的治療策略尚不足。一氧化氮介導(dǎo)的氮應(yīng)激與心臟損傷有關(guān)，過量的一氧化氮可觸發(fā)S-硝基化（SNO）生成特定的半胱氨酸硫醇。

2025年12月10日，南京醫(yī)科大學(xué)季勇、謝利平、韓藝共同通訊在Circulation（IF=38.7）在線發(fā)表題為“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸激酶2的S-亞硝基化通過促進(jìn)線粒體裂變驅(qū)動(dòng)心肌纖維化。

該研究系統(tǒng)分析了SNO-PKM2在心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)情況，揭示了其通過誘導(dǎo)代謝重編程和線粒體分裂，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞活化，并最終導(dǎo)致心力衰竭的分子機(jī)制。更重要的是，基于該機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了目前治療溶血性貧血的藥物Mitapivat在抑制心肌成纖維細(xì)胞活化，延緩心功能惡化和心衰中的臨床新作用，為心力衰竭的防治提供了潛在干預(yù)策略。

心肌纖維化在許多心血管疾病中是通過心臟成纖維細(xì)胞（CFs）的激活和心臟間質(zhì)膠原蛋白過量積累而發(fā)展的。心力衰竭（HF）患者即使接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，仍會(huì)遇到持續(xù)性心肌纖維化。盡管大量研究聚焦于CF激活進(jìn)程中轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化水平的變化，翻譯后修飾在調(diào)控囊括纖維蛋白對(duì)前纖維刺激反應(yīng)中的作用基本未知。

S-亞硝基化（SNO）是一種翻譯后修飾方式，通過向蛋白質(zhì)和肽中的半胱氨酸殘基添加一氧化氮（NO）基團(tuán)。研究表明，SNO介導(dǎo)基于氧化還原的信號(hào)傳導(dǎo)，主要傳達(dá)了NO對(duì)細(xì)胞功能的影響。SNO調(diào)控一系列生理和病理過程，包括多能性誘導(dǎo)、神經(jīng)退行性疾病和心肌病。累積證據(jù)表明，S-亞硝基化蛋白主要參與線粒體功能、能量平衡和氧化還原生物學(xué)等過程。值得注意的是，最新研究表明，CFs即使在靜止?fàn)顟B(tài)下也表現(xiàn)出高代謝活性，8而異常的線粒體呼吸被報(bào)道與心肌纖維化的激活有關(guān)。然而，關(guān)于促成肌纖維母細(xì)胞分化和心肌纖維化的線粒體和代謝機(jī)制細(xì)節(jié)仍不充分。

心肌纖維化期間SNO-PKM2增加（圖源自Circulation）

丙酮酸激酶（PK）是一種重要的代謝酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸和ATP。研究發(fā)現(xiàn)，PK活性是多種疾病中誘導(dǎo)代謝表型改變的關(guān)鍵因素。心血管系統(tǒng)中存在PK的M1（PKM1）和M2（PKM2）兩種亞型：PKM1在成人心肌細(xì)胞中高表達(dá)，而PKM2主要存在于胎兒心肌細(xì)胞和心臟間質(zhì)細(xì)胞中。PKM1以組成性激活的四聚體形式存在，而PKM2則存在低活性單體、二聚體和高活性四聚體三種形態(tài)，這三種形態(tài)的比例會(huì)隨細(xì)胞狀態(tài)變化。然而，在心臟纖維化研究中，既未探究PKM2的修飾機(jī)制，也未研究其病理生理功能。

在這里，研究人員觀察到在心臟纖維化期間CF中SNO-PKM2水平升高。SNO-PKM2降低PKM2活性和四聚體化，從而增加戊糖磷酸途徑活性，并驅(qū)動(dòng)DRP1的GSN依賴性線粒體易位，誘導(dǎo)線粒體過度分裂和自噬。在TAC和Ang II誘導(dǎo)的小鼠心臟纖維化中，新批準(zhǔn)的藥物mitapivat對(duì)PKM2的藥理學(xué)激活可以通過恢復(fù)PK活性和PKM2的四聚體化來抑制成纖維細(xì)胞的激活并緩解心臟纖維化。這項(xiàng)研究揭示了SNO-PKM2介導(dǎo)的代謝適應(yīng)和線粒體分裂可能是治療心臟纖維化的靶點(diǎn)。未來開發(fā)具有更高活性的更特異性PKM2激活劑將進(jìn)一步為治療和預(yù)防心臟纖維化提供一種可采用的治療方法。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)寒地心血管病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和南京醫(yī)科大學(xué)心腦血管重大疾病新靶標(biāo)與轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季勇教授、南京醫(yī)科大學(xué)謝利平教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院韓藝教授為該論文的共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)羅姍姍教授、葉聃宇博士、張艷副教授為該論文共同第一作者。該工作得到了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)于波教授、張志仁教授及孫長(zhǎng)顥教授，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孔祥清教授，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃崢嶸教授以及南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院陳鑫教授的大力支持。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075903#sec-2