Circulation:季勇等合作揭示促進心肌纖維化的新作用及分子機制

心臟纖維化是許多心臟病不良臨床結局的主要決定因素;目前，直接針對成纖維細胞的治療策略尚不足。一氧化氮介導的氮應激與心臟損傷有關，過量的一氧化氮可觸發S-硝基化（SNO）生成特定的半胱氨酸硫醇。

2025年12月10日，南京醫科大學季勇、謝利平、韓藝共同通訊在Circulation（IF=38.7）在線發表題為“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究論文，該研究發現丙酮酸激酶2的S-亞硝基化通過促進線粒體裂變驅動心肌纖維化。

該研究系統分析了SNO-PKM2在心肌細胞和心肌成纖維細胞的表達情況，揭示了其通過誘導代謝重編程和線粒體分裂，促進心肌成纖維細胞活化，并最終導致心力衰竭的分子機制。更重要的是，基于該機制，發現了目前治療溶血性貧血的藥物Mitapivat在抑制心肌成纖維細胞活化，延緩心功能惡化和心衰中的臨床新作用，為心力衰竭的防治提供了潛在干預策略。

心肌纖維化在許多心血管疾病中是通過心臟成纖維細胞（CFs）的激活和心臟間質膠原蛋白過量積累而發展的。心力衰竭（HF）患者即使接受了標準治療，仍會遇到持續性心肌纖維化。盡管大量研究聚焦于CF激活進程中轉錄和轉化水平的變化，翻譯后修飾在調控囊括纖維蛋白對前纖維刺激反應中的作用基本未知。

S-亞硝基化（SNO）是一種翻譯后修飾方式，通過向蛋白質和肽中的半胱氨酸殘基添加一氧化氮（NO）基團。研究表明，SNO介導基于氧化還原的信號傳導，主要傳達了NO對細胞功能的影響。SNO調控一系列生理和病理過程，包括多能性誘導、神經退行性疾病和心肌病。累積證據表明，S-亞硝基化蛋白主要參與線粒體功能、能量平衡和氧化還原生物學等過程。值得注意的是，最新研究表明，CFs即使在靜止狀態下也表現出高代謝活性，8而異常的線粒體呼吸被報道與心肌纖維化的激活有關。然而，關于促成肌纖維母細胞分化和心肌纖維化的線粒體和代謝機制細節仍不充分。

心肌纖維化期間SNO-PKM2增加（圖源自Circulation）

丙酮酸激酶（PK）是一種重要的代謝酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸轉化為丙酮酸和ATP。研究發現，PK活性是多種疾病中誘導代謝表型改變的關鍵因素。心血管系統中存在PK的M1（PKM1）和M2（PKM2）兩種亞型：PKM1在成人心肌細胞中高表達，而PKM2主要存在于胎兒心肌細胞和心臟間質細胞中。PKM1以組成性激活的四聚體形式存在，而PKM2則存在低活性單體、二聚體和高活性四聚體三種形態，這三種形態的比例會隨細胞狀態變化。然而，在心臟纖維化研究中，既未探究PKM2的修飾機制，也未研究其病理生理功能。

在這里，研究人員觀察到在心臟纖維化期間CF中SNO-PKM2水平升高。SNO-PKM2降低PKM2活性和四聚體化，從而增加戊糖磷酸途徑活性，并驅動DRP1的GSN依賴性線粒體易位，誘導線粒體過度分裂和自噬。在TAC和Ang II誘導的小鼠心臟纖維化中，新批準的藥物mitapivat對PKM2的藥理學激活可以通過恢復PK活性和PKM2的四聚體化來抑制成纖維細胞的激活并緩解心臟纖維化。這項研究揭示了SNO-PKM2介導的代謝適應和線粒體分裂可能是治療心臟纖維化的靶點。未來開發具有更高活性的更特異性PKM2激活劑將進一步為治療和預防心臟纖維化提供一種可采用的治療方法。

哈爾濱醫科大學寒地心血管病全國重點實驗室和南京醫科大學心腦血管重大疾病新靶標與轉化研究重點實驗室季勇教授、南京醫科大學謝利平教授、哈爾濱醫科大學附屬第二醫院韓藝教授為該論文的共同通訊作者。南京醫科大學羅姍姍教授、葉聃宇博士、張艷副教授為該論文共同第一作者。該工作得到了哈爾濱醫科大學于波教授、張志仁教授及孫長顥教授，南京醫科大學第一附屬醫院孔祥清教授，廈門大學附屬第一醫院黃崢嶸教授以及南京醫科大學附屬南京第一醫院陳鑫教授的大力支持。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075903#sec-2