CACA專家說-STAR TALK | 楊?？〗淌冢悍敲庖咧委熌Ｊ较?，安羅替尼聯合同步放化療為SCLC患者帶來臨床獲益

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期腫瘤醫學論壇特邀山東大學附屬威海市立醫院楊?？〗淌?/strong>接受專訪，就“安羅替尼聯合同步放化療（cCRT）治療小細胞肺癌：一項前瞻性研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

楊?？?/strong>

山東大學附屬威海市立醫院

醫學博士 碩導 腫瘤醫學中心 主任

中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會委員

中國抗癌協會放射醫學專委會委員

中國醫藥教育協會疑難腫瘤專委會委員

山東省醫師協會放療醫師分會副主委

山東省醫師協會腫瘤微創分會副主委

山東省中西醫結合學會腫瘤專委會副主委

山東省醫師協會腫瘤醫師分會常委

山東省醫學會腫瘤學分會委員

威海市醫學會腫瘤學專委會主任委員

威海市腫瘤質控中心常務副主任

《中華腫瘤防治雜志》編委

《腫瘤醫學論壇》：由您牽頭開展的【安羅替尼聯合同步放化療（cCRT）治療小細胞肺癌：一項前瞻性研究】在2025年第十三屆亞洲臨床腫瘤學會聯盟（FACO）大會上公布。作為主要研究者，能否請您介紹下開展該研究的初衷以及研究設計？

楊?？〗淌冢?/strong>

小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、預后差的肺癌類型，約占所有肺癌病例的13-15%，具有早期不易發現、易復發轉移的特點[1]。約30%的SCLC患者確診時處于局限期（LS-SCLC），其余70%則被診斷為廣泛期SCLC（ES-SCLC）[2]。在免疫治療尚未進入NCCN和CSCO指南之前，全身化療是SCLC的一線標準治療，且沒有標準的維持治療方案，全身化療方案的中位無進展生存期（PFS）3-5個月，中位總生存期（OS）8-11.5個月[3,4]。在研究設計之初，隨著CASPIAN、IMpower133研究的數據公布，ES-SCLC剛剛跨入免疫治療時代，盡管一系列免疫治療取得了PFS或OS的陽性結果，但臨床療效提升幅度有限，中位PFS提升約1個月，中位OS提升約為2-3個月[3,5]。與此同時，同步/序貫放化療（cCRT/sCRT）仍是不可手術LS-SCLC的標準治療方案，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個月，中位OS為24-30個月[6,7]。探索可行的聯合治療方案以期延長不可手術SCLC的生存是臨床急需解決的問題之一。然而，鑒于免疫治療可能增加放射性肺炎風險及經濟因素的考量，基于放化療的新型聯合治療方案探索仍具必要性。

安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等靶點，可通過調控腫瘤血管基質重編程、腫瘤細胞重編程和免疫微環境重編程發揮抗腫瘤作用[8]，該藥物已在多種實體瘤中顯示出抗腫瘤活性且既往已獲批SCLC及NSCLC的三線及以上的適應癥。肺癌小鼠模型研究證實安羅替尼可以抑制HIF-1α表達、改善腫瘤組織缺氧，聯合放療提高抗腫瘤治療的療效[9]。值得一提的是，傳統觀念中認為該藥物主要是發揮抗血管生成的作用，但小細胞肺癌初期主要是淋巴道轉移，且影像學提示有乏血供的特點。我們結合該藥物多靶點的機制推測，其在SCLC中是通過重編程抑制淋巴管的生成、抑制腫瘤細胞的遷移生長進而起到抑瘤和聯合治療增敏的作用。

基于以上背景，我們設計了一項前瞻性研究，旨在評估安羅替尼聯合標準化療方案（依托泊苷+順鉑或卡鉑）和同步放療在不可手術SCLC患者中的安全性和有效性[10]。研究的主要入選標準包括：經組織學或細胞學證實的不可手術的SCLC患者，既往未接受過系統性治療，年齡≥18歲，ECOG PS評分0-2分。所有患者均接受安羅替尼聯合化療至少1個周期后，對患者進行評估，合適的患者加入放療，進行同步放化療2個周期，此后進行安羅替尼聯合化療（化療總周期不超過6個）；所有誘導治療結束后進行安羅替尼單藥維持治療，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性或治療滿1年。

《腫瘤醫學論壇》：請您詳細介紹一下這項研究的結果及其臨床意義。

楊?？〗淌冢?/strong>

在2021年9月至2025年1月期間，我們共納入了30例患者，中位隨訪時間為21.1個月。患者的中位年齡為64.5歲，男性占80.0%，其中22例患者為LS-SCLC，8例患者為傳統分期定義的ES-SCLC。研究結果顯示，安羅替尼聯合cCRT在SCLC患者中展現出顯著的療效。在意向治療（ITT）人群中，中位PFS為13.5個月（95% CI：11.5-15.6），中位OS尚未達到（圖1）。在22例LS-SCLC患者中，中位PFS為13.0個月（95% CI：9.4-16.6），中位OS同樣尚未達到。在傳統分期定義的8例可以接受同步放化療的ES-SCLC患者中，中位PFS為13.6個月（95% CI：4.7-22.5），中位OS為19.3個月（95%CI：9.3-29.3）（圖2和3）。

圖1 ITT人群的PFS和OS曲線圖

圖2 LS-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

圖3 ES-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

在療效評估方面，3例患者（10.0%）達到完全緩解（CR），20例患者（66.7%）顯示部分緩解（PR），6例患者（20.0%）病情穩定（SD），僅1例患者（3.3%）出現疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）為76.7%，疾病控制率（DCR）高達96.7%。這些數據表明，該藥物聯合cCRT能夠有效控制腫瘤生長，延長患者的生存期。

在安全性方面，21例患者（70.0%）至少出現過一次治療相關不良事件（TRAEs），其中最常見的是骨髓抑制（26.7%）、高血壓（23.3%）和血小板減少（13.3%）。3級或4級TRAEs發生于11例患者（36.7%），其中骨髓抑制和高血壓最為常見。盡管存在一些副作用，但總體而言，該藥物聯合cCRT的耐受性良好，未出現預期外的毒性事件。我們目前仍在進一步隨診放射性肺炎的情況，期待進一步數據更新給出有價值的參考意見。

《腫瘤醫學論壇》：請您談談這項研究的未來展望以及您對SCLC治療領域的看法。

楊福俊教授：

目前，化療聯合免疫誘導治療后免疫單藥維持是ES-SCLC一線標準治療，在2025年以前，ES-SCLC III期臨床研究化免方案中位OS在12-15個月左右[11]，2025 CSCO小細胞肺癌診療指南基于ETER701研究新增推薦化療聯合貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼誘導后貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼維持治療[12]，這種治療模式中位OS 達到19.3個月；2026 V2版NCCN小細胞肺癌指南基于IMforte研究新增阿替利珠單抗聯合化療誘導后蘆比替定聯合阿替利珠單抗作為維持治療并帶來了約16.4個月的中位OS[13]。和現有數據對比，這項研究的初步結果令人鼓舞，在放化療基礎上聯合安羅替尼，這種非免疫治療模式下，ES-SCLC的中位PFS達13.6個月，中位OS長達19.3個月[10]，顯示出該藥物聯合同步放化療在ES-SCLC治療中的潛力。另外，在LS-SCLC領域，同步放化療一直是標準治療，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個月，中位OS為24-30個月[6,7]。直至今年，2025 V4版NCCN小細胞肺癌指南和2025CSCO小細胞肺癌診療指南均基于ADRIATIC研究，將同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療方案納入到LS-SCLC治療推薦中[14]。ADRIATIC研究的治療模式將LS-SCLC的中位PFS和中位OS分別延長至16.6個月、55.9個月（自隨機化開始）。本研究的創新之處在于在當時沒有標準維持治療方案的背景下，嘗試將多靶點抗血管生成藥物安羅替尼介入到放化療過程中并選擇將其單藥作為后續的維持治療，從結果來看，這種治療模式下患者的中位PFS達13.0個月，中位OS尚未達到[10]。該藥物的介入有望在標準放化療基礎上進一步提升治療的療效。本研究補充了SCLC非免疫治療模式下抗血管生成藥物聯合同步放化療治療模式的研究數據。

當然，本研究尚有局限，由于樣本量較小且隨訪時間有限，加之學界對臨床分期存在一定爭議，對純小細胞成分與混合型小細胞成分尚缺少鑒別判斷標準，研究結果仍需通過更大規模、更多分層因素及更長期隨訪的研究來驗證。我認為，未來的研究方向可以包括：1）擴大樣本量，進行多中心、隨機對照試驗，以進一步驗證抗血管生成藥物聯合cCRT的療效和安全性；2）探索抗血管生成藥物、放療和化療與其他新型治療方案（如免疫治療、ADC類藥物治療）的聯合應用，以期進一步提高治療效果；3）深入研究抗血管生成藥物的抗血管生成之外的其他作用機制，特別是其在增強放化療效果方面及降低放射損傷方面的具體機制，為臨床應用提供更堅實的理論基礎。

在SCLC治療領域，盡管近年來取得了一些進展，但總體而言，因為人種差異、地區差異、醫療水平差異的不同，整體治療效果仍然不盡如人意。傳統的化療和放療方案雖然能在短期內控制腫瘤，但長期生存率仍然較低。免疫治療的引入為SCLC患者帶來了新的希望，但并非所有患者都能從中獲益，且副作用和成本問題也不容忽視。因此，未來的治療策略應更加注重個體化治療，根據患者的分子特征和臨床特征，制定更加精準的個性化治療方案。

此外，腫瘤的異質性和耐藥性是SCLC治療中面臨的重大挑戰。未來的研究應致力于開發新的治療靶點和策略，以克服這些障礙。例如，早期篩查發現、首診的規范化多學科會診、異質性研究、靶向腫瘤微環境、細胞信號通路以及腫瘤干細胞的研究，可能為SCLC的治療提供新的思路。

總之，安羅替尼聯合cCRT的研究為SCLC的治療帶來了新的希望，但仍有很長的路要走。我們期待通過持續的研究和創新，能夠為SCLC患者帶來更簡潔有效的治療方案，改善他們的預后和生活質量。

參考文獻：

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楊福俊教授 編輯：三一

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