上海
編者按：近年來，基于寡核苷酸的療法通過在肝臟靶向干預膽固醇的合成或代謝，正在為高脂血癥患者帶來新的治療選擇。當前全球范圍內有數十款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療高脂血癥，展現出蓬勃的臨床應用前景。值得一提的是，這類療法的快速發展，背后的關鍵推動力之一是基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的靶向遞送技術。為滿足全球合作伙伴的研發需求，藥明康德旗下CRDMO平臺WuXi TIDES，圍繞GalNAc分子及偶聯物建立了一體化服務平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發，到商業化生產的全生命周期，加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實，造福全球病患。
高脂血癥通常指血漿中甘油三酯（TG）或總膽固醇（TC）升高，也包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，常被稱為“壞膽固醇”）升高。作為心血管疾病的重要危險因素，高脂血癥的治療一直是醫藥研發的重點領域?，F有降脂療法已形成多層次的解決方案：從經典的他汀類藥物，到選擇性膽固醇吸收抑制劑、貝特類藥物、新型PCSK9抑制劑以及siRNA藥物等，為患者提供了多樣化選擇。然而，現有療法在藥物局限性、患者依從性和可及性等方面仍存在不足，推動著產業界持續探索更優解決方案。
根據公開資料，目前全球范圍內有近百款在研降脂療法處于積極的臨床研究階段，覆蓋小分子、抗體、寡核苷酸、以及基因編輯療法等多種類型。其中，基于寡核苷酸的降脂療法在近年來備受關注。這類藥物通過在mRNA水平干預與膽固醇代謝相關蛋白的表達，僅需每月或每3~6個月注射一次，便可顯著降低LDL-C水平。此類長效療法不僅有望解決傳統療法中的依從性難題，顯著簡化患者的血脂管理流程，還可靶向他汀類藥物難以干預的信號通路，為患者提供更全面的血脂管理手段。
當前，全球范圍內有數十款寡核苷酸療法正在臨床研究階段探索治療高脂血癥，包括siRNA療法和ASO療法，靶點涉及PCSK9、ANGPTL3、APOC3、ANGPTL4、APOA、Lp(a)等。
2025年以來，針對高脂血癥的寡核苷酸療法迎來諸多新進展：
11月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布，美國FDA已靶向
APOC3基因的siRNA藥物 Redemplo（plozasiran），作為飲食控制的輔助治療，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。該產品可通過每三個月一次皮下注射在家中自行給藥。12月，該產品又獲FDA授予突破性療法認定，用作膳食調整的輔助治療，以降低成人重度高甘油三酯血癥患者的甘油三酯水平。Arrowhead計劃于2026年底向FDA提交補充新藥申請（sNDA）。Plozasiran通過下調載脂蛋白C-III(ApoC3)降低甘油三酯水平，使脂質恢復到正常水平。
11月，Ionis Pharmaceuticals，其在嚴重高甘油三酯血癥患者中開展的CORE和CORE2關鍵性3期研究取得了積極結果。研究顯示，靶向ApoC3基因的ASO療法Tryngolza（olezarsen）在6個月時實現了高達72%經安慰劑校正的空腹甘油三酯平均水平顯著降低，且這一降幅在12個月時仍然得以維持。同時，olezarsen還將急性胰腺炎事件風險顯著降低了85%，安全性和耐受性表現良好。這一結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（
NEJM）。Tryngolza已經于2024年12月獲FDA批準，用于作為飲食控制的輔助治療，以降低 家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS） 成人患者的甘油三酯。該產品還于今年9月在歐盟獲批FCS適應癥。
11月，大睿生物（Rona Therapeutics）宣布在美國心臟協會年會上口頭報告了其長效靶向ApoC3的siRNA藥物RN0361的1期臨床研究結果。首次人體研究顯示，RN0361實現了顯著且持久的ApoC3和甘油三酯降低作用，療效持續至少六個月。RN0361在劑量依賴性上呈現出顯著的ApoC3與TG抑制作用，持續至給藥后第180天，最高達到ApoC3降低93%及甘油三酯降低69%。研究人員認為，該產品有望用于預防嚴重高甘油三酯血癥相關的胰腺炎，并降低由動脈粥樣硬化性脂蛋白引起的心血管疾病風險。
9月，瑞博生物宣布在2025年歐洲心臟病學會年會（ESC 2025）上公布多款siRNA療法的最新臨床數據。其中，靶向ApoC3的siRNA療法RBD5044針對健康受試者的的1期臨床試驗結果顯示，該產品單次給藥即可實現ApoC3高達84%的顯著抑制，并伴隨甘油三酯水平降低達70%，且在為期6個月的隨訪中，受試者TG水平仍穩定維持在基線值50%以下。靶向PCSK9的siRNA藥物RBD7022針對健康志愿者和高膽固醇血癥患者的1期數據顯示，以PCSK9水平作為靶點標志物，在接受或未接受他汀治療的患者中加用RBD7022，最大降幅均可達75%，并在6個月隨訪時仍維持這一抑制水平。
再如，3月，禮來宣布其靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）的siRNA療法lepodisiran的2期ALPACA研究取得積極結果。在該研究中，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點，其中一些患者的降低時間持續近1.5年。該研究結果同步發表于《新英格蘭醫學雜志》（
NEJM）。
同樣在3月，安進（Amgen）在
JAMA Cardiology發表其靶向載脂蛋白(a) [ApoA]的siRNA療法olpasiran的2期臨床數據，顯示每12周給藥一次，高劑量組在治療36周時Lp(a)降低超90%，效果持續至48周。
除了上述進展，2025年以來，全球針對高脂血癥的寡核苷酸研發管線還迎來其它一系列新進展，此處不再一一列舉。
一體化CRDMO平臺賦能寡核苷酸療法創新
值得一提的是，近年來寡核苷酸療法的快速發展，離不開遞送技術的發展。目前在研的寡核苷酸降脂療法中，大多采用GalNAc偶聯技術。這是由于，降脂療法靶蛋白如Lp(a)、ANGPTL3均是由肝臟合成或分泌的蛋白。GalNAc偶聯技術因其肝臟靶向性，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。
自問世以來，GalNAc偶聯技術不斷迭代升級，無論是在化學修飾方式還是多價分子的設計合成方面，均取得顯著進展。由于ASGPR對GalNAc的親和力與其配體數目密切相關，研究人員廣泛探索并開發了多種三價、四價GalNAc簇（cluster）及其在寡核苷酸上的偶聯策略，以提高遞送效率。
隨著技術不斷成熟，GalNAc偶聯藥物的合成與工藝開發日益復雜。藥明康德化學業務旗下WuXi TIDES團隊在合成GalNAc分子方面擁有豐富經驗，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物，包括單-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶聯物等。借助全面的平臺能力，WuXi TIDES能夠提供GalNAc定制合成、工藝開發和生產一體化服務，支持從藥物發現到臨床開發再到商業化生產。
展望未來，藥明康德將持續基于其一體化CRDMO平臺，助力合作伙伴加快將科學創新轉化為新藥、好藥，造福全球病患。
參考資料：
[1]同行致遠 | 一次給藥，持久降低膽固醇！全球高血脂患者離“用藥革命”還有多遠？| Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650113357&idx=1&sn=39a7e322a04fb85cd4069cb4ad1909be&chksm=838d9f555b7c58f8bec2ab3c5faea45bce71f015f22e76f58bf645880373eff154fd13a9190f
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