北京
近日，Senti Biosciences公布了其首創(chuàng)靶向CD33/FLT3的CAR-NK細(xì)胞療法SENTI-202針對復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2025年美國血液學(xué)年會（ASH）上公布了該臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：二期劑量（RP2D）患者中客觀緩解率（ORR）為50%，即6名患者腫瘤縮小或消失。42%的患者達(dá)到完全緩解（CR），39%的患者達(dá)到伴部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解。所有達(dá)到完全緩解的患者以及超過80%實(shí)現(xiàn)緩解的患者微小殘留病檢測結(jié)果為陰性。所有患者的完全緩解中位緩解時(shí)間為7.6個(gè)月，部分緩解持續(xù)時(shí)間超過1年！
安全性方面：SENTI-202耐受性良好，無劑量限制毒性，無相關(guān)嚴(yán)重不良事件，亦無導(dǎo)致停藥的不良事件。
細(xì)胞治療項(xiàng)目的血液學(xué)家兼成人骨髓移植專家Nosha Farhadfar博士表示“SENTI-202在復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）患者中持續(xù)展現(xiàn)出深度且持久的療效反應(yīng)和良好的安全性特征。對于這類患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常僅能提供數(shù)月的生存期。我們正懷著雄心勃勃且振奮人心的目標(biāo)持續(xù)推進(jìn)這項(xiàng)臨床評估，期待進(jìn)一步驗(yàn)證SENTI-202在選擇性靶向AML原始細(xì)胞及白血病干細(xì)胞的同時(shí)，保護(hù)健康造血干細(xì)胞的治療潛力。”
SENTI-202作為一款CAR-NK細(xì)胞療法，在美國血液學(xué)年會（ASH）上呈現(xiàn)出了令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)。那么CAR-NK細(xì)胞療法到底是什么療法？
什么是CAR-NK療法
近年來，大家對CAR-T細(xì)胞療法有所熟知。那么有沒有發(fā)現(xiàn)CAR-NK療法與CAR-T療法有一些相同？
沒錯(cuò)，它們均為細(xì)胞免疫療法，通過基因工程技術(shù)給免疫細(xì)胞裝上“導(dǎo)航頭”嵌合抗原受體（CAR），使其能精準(zhǔn)識別并攻擊癌細(xì)胞。
但是，它們的免疫細(xì)胞是不同的，一個(gè)是“NK”細(xì)胞，一個(gè)是“T”細(xì)胞。那么這個(gè)細(xì)胞的改變會讓這兩項(xiàng)細(xì)胞技術(shù)有哪些區(qū)別？
NK細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的示意圖，圖片來源于luismmolina/Getty Images
NK細(xì)胞與T細(xì)胞均屬于人體免疫系統(tǒng)的一部分。但是T細(xì)胞需要“訓(xùn)練”才能識別特定目標(biāo)。而NK細(xì)胞不同，它可以在不先接觸病原體和異常細(xì)胞的情況下摧癌癥。
生命科學(xué)公司Cytiva細(xì)胞治療研發(fā)負(fù)責(zé)人Bill Shingleton說：“自然殺手是一種非常有用的細(xì)胞，它會清除其他異常細(xì)胞。一旦識別出異常目標(biāo)，它們就會立刻發(fā)起攻擊。因此，它們是針對腫瘤細(xì)胞非常有用的細(xì)胞。”
CAR-NK細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞的另一區(qū)別在于其在血液中的存續(xù)時(shí)間較短。這降低了CAR-NK細(xì)胞長期脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)。雖然CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)長期存續(xù)可能有助于維持緩解狀態(tài)，帶來持續(xù)臨床獲益，但當(dāng)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存留時(shí)間過長時(shí)，也可能導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育不全和低丙種球蛋白血癥。而有臨床試驗(yàn)證明，同種異體CAR-NK細(xì)胞輸注可降低GVHD風(fēng)險(xiǎn)。
并且，CAR-T療法采集、改造并回輸患者自身T細(xì)胞需要個(gè)體化定制流程，這種耗時(shí)費(fèi)力的生產(chǎn)過程可能導(dǎo)致關(guān)鍵治療延誤。而CAR-NK細(xì)胞更適合采用來自供體細(xì)胞的異體制劑。可以篩選健康供體，分離其NK細(xì)胞并進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)。最終，同一供體的細(xì)胞材料可滿足多位臨床患者的治療需求。
當(dāng)然，CAR-NK細(xì)胞療法在臨床治療中也有卓越的表現(xiàn)。
CAR-NK細(xì)胞療法針對哪些癌種？
慢性淋巴細(xì)胞白血病
2020年德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的I/IIa期試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。該試驗(yàn)利用靶向CD19的臍帶血來源嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細(xì)胞療法在大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者中引發(fā)臨床應(yīng)答，且未觀察到重大毒性反應(yīng)。
其中一名慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，CAR-NK細(xì)胞輸注前可見腫大的腸系膜淋巴結(jié)，而CAR-NK細(xì)胞輸注后無氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取的病灶，其高級別淋巴瘤達(dá)到完全緩解。
B細(xì)胞惡性腫瘤
NKX019是一款同種異體CAR-NK細(xì)胞療法,在2023年歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）上公布了NKX019治療CD19陽性B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床數(shù)據(jù)。共有19例患者接受治療，在10例可評估的患者中，8例實(shí)現(xiàn)緩解，其中有70%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。
結(jié)直腸癌
2019年，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院研究人員在《Molecular Therapy》報(bào)告了CAR-NK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌患者的效果。3例接受CAR-NK細(xì)胞治療的患者中，2例患者腹水顯著減少，腹膜靶病灶病情穩(wěn)定。
其中1例患者CAR-NK細(xì)胞治療4天后，肝臟區(qū)域腫瘤大小由66.0mm×28.5mm縮小至46.9mm×24.0mm。治療完成后，肝段VI的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）從8.2降低到0.14。
非小細(xì)胞肺癌
2022年5月，新鄉(xiāng)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科研究人員在《Cell Transplantation》發(fā)表了CAR-NK細(xì)胞治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的病例報(bào)告。該患者伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，首先接受了為期3個(gè)月的吉非替尼治療，在疾病進(jìn)展后改用奧希替尼治療，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移后接受放療、靶向藥物治療，之后參加CCCR-NK92細(xì)胞臨床試驗(yàn)。治療后，左肺包膜胸內(nèi)液從46.22mm減少到33.59mm，前氣管-后腔靜脈間質(zhì)區(qū)淋巴結(jié)從11.3mm減少到8.55mm。
CAR-NK細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)
盡管CAR-NK細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用前景令人期待，但要實(shí)現(xiàn)其潛力仍需克服諸多障礙。芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液學(xué)/腫瘤學(xué)部助理教授Peter Riedell博士表示“CAR-NK細(xì)胞治療產(chǎn)品是同種異體的，人們擔(dān)心可能出現(xiàn)移植物抗宿主病。此外，NK細(xì)胞壽命較短，僅1至2周，若無細(xì)胞因子支持，輸注的細(xì)胞無法在受者體內(nèi)持久存續(xù)，這限制了其療效。
CAR-NK細(xì)胞的另一挑戰(zhàn)在于NK細(xì)胞數(shù)量有限，通常需要體外擴(kuò)增和激活。NK細(xì)胞在外周血白細(xì)胞中占比很小，因此獲取足夠數(shù)量的NK細(xì)胞仍然是過繼免疫療法的挑戰(zhàn)。”
結(jié)語
CAR-NK細(xì)胞療法是一種有前途的癌癥治療選擇。但仍處于快速發(fā)展階段，其長期療效、最佳治療方案尚需更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。它并非萬能，但代表了癌癥治療向更安全、更普惠、更精準(zhǔn)方向演進(jìn)的重要趨勢。隨著基因編輯技術(shù)和細(xì)胞工程學(xué)的進(jìn)步，CAR-NK有望在更多癌癥類型中取得突破，惠及更多患者。
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