為什么女性腸道總愛“鬧脾氣”？Science研究揭示雌激素-腸道細胞對話機制

很多女性都經歷過肚子特別“敏感”的困擾，比如腸易激綜合征帶來的腹痛和不適，而且比男性更常見。科學家一直不清楚為什么。

基于此，2025年12月18日，加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學系Holly A. Ingraham研究團隊在Science雜志發表了“A cellular basis for heightened gut sensitivity in females”揭示了女性腸道敏感性增強的細胞基礎。

內臟疼痛性疾病（如腸易激綜合征）在女性中更為常見，其背后可能隱藏著一種雌激素調控的腸道“細胞對話”機制。研究發現，腸道上皮中的兩類內分泌細胞：分泌肽YY（PYY）的L細胞和釋放5-羥色胺（血清素）的腸嗜鉻（EC）細胞通過旁分泌方式相互作用，增強腸道敏感性。雌激素可上調L細胞上一種名為Olfr78的受體，該受體能被腸道菌群產生的短鏈脂肪酸（如乙酸鹽）激活，從而提升L細胞對乙酸鹽的敏感性并促進PYY釋放。增多的PYY通過NPY1R受體作用于鄰近的EC細胞，刺激其釋放更多5-羥色胺，進而激活黏膜感覺神經，加劇內臟疼痛。作者認為，女性體內雌激素的周期性波動，若與壓力、飲食等內外因素疊加，可能過度放大這一局部神經-內分泌環路，導致病理性腸道高敏感。

圖一 雌激素會增強女性的內臟敏感性

作者此前發現，雌性小鼠的腸道黏膜感覺神經在靜息狀態下就比雄性更活躍。為探究雌激素是否驅動這種性別差異，研究團隊比較了雄性、正常雌性以及卵巢切除雌性小鼠離體腸黏膜中感覺神經的反應。結果顯示，機械刺激下，正常雌性小鼠的神經反應明顯更強，而卵巢切除后這一高敏感性顯著減弱。在另一組利用光遺傳技術激活感覺神經的實驗中，也觀察到類似現象：完整雌性小鼠僅需微弱光照即可引發強烈放電，而卵巢切除后則需要更強刺激。

行為學實驗進一步證實了雌激素的作用：通過測量結直腸擴張引發的內臟運動反應（類似于臨床上評估腸易激綜合征疼痛的方法），發現卵巢切除雌性小鼠的疼痛反應明顯降低；單次補充雌激素（苯甲酸雌二醇）可在6小時內完全恢復其敏感性。有趣的是，原本反應較弱的雄性小鼠在接受雌激素處理后，內臟敏感性也顯著增強。

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這些結果表明，無論是體內自然產生還是外源給予雌激素都能維持腸道處于高敏感狀態。此外，作者發現雌激素的主要受體ERα（由Esr1基因編碼）在結腸上皮中特異性富集，尤其在遠端結腸（即內臟痛覺最敏感的區域），提示該部位可能是雌激素調控腸道敏感性的關鍵靶區。

圖二 雌激素通過腸上皮ERα調控內臟敏感性

為探究ERα在腸道中的作用，作者利用Vil1-Cre小鼠與Esr1fl/fl小鼠雜交在整個腸上皮中特異性敲除ERα。結果顯示，盡管小鼠的體重和進食量未受影響，但結腸運動加快、胃腸傳輸時間縮短，尤其在雌性中更為明顯，這與雌激素已知的抑制腸道蠕動作用相符。

更重要的是，ERα缺失顯著降低了雌性小鼠黏膜感覺神經對機械刺激的敏感性。在內臟疼痛行為測試中，突變雌鼠只有在更高結直腸擴張壓力下才出現反應，而對照組在較低壓力下就有明顯反應；同時，它們的血液中5-羥色胺（血清素）水平也更低。尤為關鍵的是，即使給予外源雌激素，這些ERα缺失的雌鼠也無法提升內臟敏感性，說明ERα是雌激素增強腸道痛覺所必需的。

令人意外的是，盡管腸嗜鉻（EC）細胞是驅動內臟敏感性的關鍵細胞，ERα卻并不在其中表達。這也與EC細胞缺乏雌激素響應基因、且數量在動情周期中保持穩定的現象一致。相反，作者發現ERα幾乎完全定位于表達肽YY（PYY）和膽囊收縮素（CCK）的腸內分泌細胞中，尤其是在遠端結腸；而與GLP-1陽性細胞的共標則非常有限。這一結果提示，雌激素可能通過調控PYY/CCK細胞，間接影響EC細胞功能和內臟敏感性。

圖三 PYY1-36而非GLP-1在ERα信號下游發揮作用，促進內臟敏感性

鑒于雌激素受體ERα主要表達于L細胞，作者探究了雌激素是否通過促進L細胞分泌PYY或GLP-1來增強內臟疼痛。這兩種激素理論上可通過激活EC細胞上的G蛋白偶聯受體，刺激5-羥色胺釋放。

實驗發現，在完整雌性小鼠中，雌激素處理6小時后，血液中PYY水平顯著升高，而GLP-1和CCK則無明顯變化。在卵巢切除或腸上皮特異性敲除ERα的雌鼠中，雌激素無法提升PYY水平，說明PYY釋放依賴于腸道ERα。

進一步研究證實，EC細胞表達PYY受體NPY1R。當在離體腸道-神經樣本中加入PYY1-36后，原本低敏感的卵巢切除雌鼠對光刺激和機械刺激的神經反應顯著增強（表現為“反應左移”）。值得注意的是，PYY1-36無法進一步提高完整雌鼠已處于高位的敏感性，但能有效提升ERα敲除雌鼠、雄鼠以及卵巢切除雌鼠的內臟痛覺反應。相比之下，GLP-1在雌雄小鼠中均無此作用。

這些結果表明，雌激素通過ERα激活L細胞，釋放PYY1-36；后者作用于EC細胞，進而放大黏膜感覺神經信號，最終提升內臟敏感性。PYY1-36足以在缺乏雌激素或腸道ERα的情況下，完全恢復腸道高敏感狀態，是該通路中的關鍵效應分子。

圖四 雌激素增強L細胞對短鏈脂肪酸的感知，并激活一條強效的腸道疼痛通路

為驗證PYY1-36是否通過5-羥色胺信號增強腸道神經敏感性，作者在實驗中聯合使用了PYY1-36和阿洛司瓊：臨床上用于治療女性腸易激綜合征的5-HT?受體拮抗劑。結果發現，阿洛司瓊完全阻斷了PYY1-36在卵巢切除雌鼠離體腸道中引起的機械敏感化效應；在活體實驗中，提前給予阿洛司瓊也能有效抑制雌激素誘導的內臟高敏感。這表明，PYY1-36正是通過促進5-羥色胺釋放、激活EC細胞-感覺神經環路來加劇腸道疼痛。

為進一步尋找雌激素在L細胞中的作用靶點，作者對經雌激素或溶劑處理的卵巢切除雌鼠的L細胞進行了分析。與EC細胞幾乎不受雌激素影響不同，L細胞中多個基因被顯著調控，尤其是已知的ERα靶基因，且上調基因遠多于下調基因。雖然Cck表達也升高，但它無法像PYY那樣激活L細胞-EC細胞通路。

值得注意的是，短鏈脂肪酸受體Olfr78在雌激素處理后顯著上調，且僅在L細胞中表達增強（EC細胞無變化）。同時，上皮鈉通道亞基Scnn1g也被確認為雌激素響應基因。功能實驗顯示：用雌二醇預處理結腸類器官6小時后，L細胞對細菌代謝物乙酸鹽（Olfr78的高親和力配體）的鈣反應明顯增強。

綜上，雌激素不僅促進PYY釋放，還通過上調L細胞中的Olfr78，增強其對腸道菌群代謝產物的感知能力，從而協同放大腸道敏感性，這一機制可能在女性內臟疼痛高發中起關鍵作用。

總結

本研究闡明女性內臟疼痛高發的分子與環路機制，并提出該生理通路在環境壓力下可能轉變為慢性疼痛的病理性基礎，為性別特異性治療提供新靶點。

文章來源

DOI: 10.1126/science.adz1398

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