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12月17日，四川大學華西醫院消化內科、消化系統腫瘤與肝病研究室、四川大學-牛津大學華西消化道腫瘤聯合研究中心姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授聯合英國牛津大學DavidJ. Kerr教授和華西醫院麻醉學研究所柯博文研究員，在國際頂級學術期刊《Cell》上發表題為“Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文。

該研究利用多組學聯合分析，首次發現食管鱗狀細胞癌治療新靶點TFAP2β，并開發出全球首個以相分離為作用機制、直接靶向TFAP2β相分離行為與功能的小分子化合物A6，突破了食管鱗癌治療無特異性靶向藥物的臨床瓶頸，具有重大的科學意義與臨床應用前景。該研究亦是四川大學華西醫院與牛津大學自2018年始密切合作的標志性成果。

TFAP2β相分離發現、行為、功能、機制以及靶向的示意圖

發現全新抑癌靶點TFAP2β

破食管鱗癌靶向治療瓶頸

食管鱗癌約占我國食管癌病例的九成，是我國乃至全球范圍內發病率和死亡率均居高不下的惡性腫瘤之一。與食管腺癌、肺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤不同，食管鱗癌至今尚無可臨床應用的特異性靶向治療藥物，臨床治療主要依賴于內鏡剝離、外科手術、放療化療及廣譜免疫治療，療效有限且有副作用，這就成為制約食管鱗癌精準治療的核心瓶頸問題。

本研究中，華西醫院消化內科腫瘤團隊基于臨床工作中特殊內鏡下可精準識別早期食管癌病變區域內不同發展階段亞群的優勢，為研究腫瘤的演進過程提供了微觀的觀測窗口，與華西醫院消化內科消化系統腫瘤與肝病研究室基礎研究團隊通力合作，針對性探索食管鱗癌演進過程中的早期分子漸變事件。臨床團隊提出實際需解決問題、精準取樣，基礎研究團隊緊密圍繞臨床問題，設計基礎研究方案，通過獨有的對微量、復雜、冷凍臨床樣本的ATAC-seq優化建庫流程，針對早期食管鱗癌患者病灶區域內不同階段組織及癌旁組織開展了高質量的染色質可及性與轉錄組聯合分析，系統解析了食管鱗癌早期發生的轉錄調控網絡。

依托獨立優化的ATAC-seq建庫技術，對早期食管鱗癌不同階段的臨床組織樣本進行表觀遺傳組學聯合分析

研究團隊發現，轉錄因子TFAP2β在食管鱗癌細胞中表達顯著下調，是阻止細胞癌變的關鍵抑癌因子。進一步的研究表明，TFAP2β通過形成液-液相分離驅動的細胞核內凝聚物，抑制正向轉錄調控因子YAP1的招募，進而負調控下游核心基因ZNF31的轉錄與表達來發揮抑癌作用，同時該TFAP2β凝聚物還可以招募其他核心轉錄因子（NFIX與ID4）并調控它們在食管鱗癌細胞中的轉錄調節能力。通過研究TFAP2β的相分離行為、功能與機制，發現其相分離能力受損是推動食管鱗癌發生發展的關鍵分子事件。該研究首次將TFAP2β確立為食管鱗癌中具有明確相分離行為與抑癌功能的關鍵分子，并明確其具備從相分離角度小分子干預的靶點價值。為本研究后續探索針對TFAP2β相分離的靶向干預小分子提供了重要的理論基礎與支撐。

發現食管鱗癌核心干預靶點TFAP2β，其在不同的食管鱗癌系統中都具有核內相分離特征

發現首個靶向小分子A6

實現“靶點”到“藥物”的關鍵跨越

在明確TFAP2β相分離行為可作為食管鱗癌干預靶點的基礎上，團隊進一步建立了獨有的靶向相分離干預小分子的虛擬篩選與實驗驗證體系，獲得特異性促進TFAP2β相分離行為的小分子化合物A6。

研究團隊發現，A6可直接結合TFAP2β的關鍵結構區域，誘導TFAP2β無序區（相分離核心介導區）構象變化，特異性增強TFAP2β的液-液相分離能力，從而恢復并放大其抑癌功能。這是食管鱗癌領域首個、也是全球少有的以“相分離”為核心作用機制的小分子靶向原型。與抑制蛋白活性發揮作用的傳統靶向藥物不同，A6通過“功能恢復/增強”的方式靶向抑癌蛋白，具有特異性強、選擇性高、系統毒性低等潛在優勢。

在ESCC細胞模型、患者來源類器官模型及不同小鼠移植瘤模型中，A6均表現出顯著且特異的抑癌效果。由于TFAP2β在食管正常上皮細胞與腫瘤細胞的表達差異性，在正常合理劑量內，A6表現出特異性針對食管鱗癌細胞相分離調控，并特異性抑制腫瘤細胞生長的重要特性，因此A6展現出很強的腫瘤特異性抑制作用。團隊后續實驗發現，A6未造成明顯系統與器官毒性，且顯示出良好的成藥潛力和臨床轉化前景。A6的發現，使得ESCC靶向治療與精準治療從“無靶點、無藥物”的困境向前邁出了實質性一步。

目前，研究團隊正圍繞A6開展系統性的結構優化和藥學研究，為后續應用臨床造福病人奠定基礎。據前期已發表與未發表數據推測，階段性優化后的小分子A6將具有重大的臨床轉化潛力，該干預小分子的后續開發也具有廣泛的應用價值與巨大的轉化潛能。

依托獨有的相分離藥物篩選與驗證體系，篩選得到針對TFAP2β的特異性食管鱗癌靶向相分離小分子藥物

臨床+基礎：多項研究成果均為原創

該項研究從臨床問題出發，進行深入的基礎研究，中英雙方聯合攻堅，多學科、多系統、多領域的多重融合。該研究成果的取得和發表得益于四川大學華西醫院平臺，再次充分體現了華西醫院臨床與基礎無縫銜接、解決臨床問題的能力。

該項研究首次優化了針對復雜、微量、冷凍臨床組織樣本的ATAC-seq表觀遺傳組學建庫技術，并申報相關發明專利，為其他疾病微量、復雜與冷凍樣本的表觀遺傳研究創造了技術可行性。同時，該項研究首次發現了相分離在食管鱗癌轉錄調控中的存在、功能與機制，并首次在食管鱗癌領域提出并驗證了“靶向相分離”的全新藥物研發模式，從相分離的全新角度開發出全球首個特異性干預食管鱗癌的靶向干預小分子，實現了從原創靶點發現到靶向小分子藥物開發的關鍵跨越，實現了“0到1”的巨大突破，填補了食管鱗癌特異性靶向治療的長期空白，突破了食管鱗癌全球無特異靶向藥的臨床瓶頸。該研究為開發具有我國自主知識產權的食管鱗癌靶向創新藥物奠定了堅實基礎，具有重大的臨床轉化潛力與市場價值。

四川大學華西醫院為本文第一完成單位和第一通訊作者單位。四川大學華西醫院消化內科、消化系統腫瘤與肝病研究室、四川大學-牛津大學華西消化道腫瘤聯合研究中心姜昊教授、楊錦林教授、楊麗教授，英國牛津大學DavidJ. Kerr教授，以及華西醫院麻醉學研究所柯博文研究員為共同通訊作者。四川大學華西醫院鄧昭敏、蒲璐、鄧凱、劉文成、張吉發為共同第一作者。

該研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃、四川省科技廳及四川大學華西醫院“1·3·5”計劃等多項基金支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01315-7

編輯、審核：石瑾鵬

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