默沙東又踩了個雷

文 | 氨基觀察

ADC又在ILD上摔了一跤。

近日，默沙東與第一三共聯合開發的B7-H3 ADC藥物I-Dxd，針對復發性小細胞肺癌患者的二線3期臨床試驗IDeate-Lung02宣告全球暫停，原因是5級以上間質性肺病（ILD）發生率高于預期。

5級 ILD 在醫學毒性分級中是對應死亡結局。這意味著，承載著兩家巨頭巨大期望的220億美元ADC合作項目，再遭重創。

畢竟，在此之前默沙東與第一三共合作的另一款ADC Patritumab deruxtecan，因總生存期表現不佳撤回上市申請，其臨床中發生了2例患者因ILD死亡事件。

兩款藥物接連折戟背后，致命性不良反應再度引發行業對ADC安全性的審視。這究竟是第一三共的技術問題，還是Dxd毒素導致暫無明確結論。

可以明確的則是，在越來越多嚴重ILD出現的情況下，監管對ADC的“容忍”持續降低。這又會對后續ADC玩家帶來哪些挑戰與機會？

又摔了一跤

Padvec+ K藥聯合治療的成功，無疑讓默沙東感受到了ADC“精準化療”的威力。于是，默沙東開始了ADC押注。

2023年，默沙東與第一三共就3款ADC（I-Dxd、Patritumab deruxtecan、R-DXd）達成超220億美元的交易，其中僅預付款及近期付款就高達55億美元。隨后阿斯利康又在全球開展了多項大三期，僅剛剛啟動的Patritumab deruxtecan治療乳腺癌的臨床就計劃招募1000人入組。

這意味著其對這些ADC項目寄予厚望，臨床投入也十分龐大。然而，默沙東在ADC上的付出與收獲顯然不成正比。直到目前，沒有一款ADC成功上市，反而接連因致命性不良反應而遇阻。

上半年，阿斯利康因Patritumab deruxtecan（HER3 Dxd）總生存期數據不及預期，而撤回上市申請。表面上看，這是一次“療效不足”引發的失敗，但ILD相關死亡案例不容忽視。

今年ASCO期間，其公布的Patritumab deruxtecan治療EGFR突變NSCLC的3期臨床結果顯示，58%患者出現了≥3級TRAEs，共報告14例ILD病例，其中2例死于ILD。

而I-Dxd這次主動暫停3期臨床后，FDA也對該試驗實施了部分臨床中止，目前正在審查安全數據。

事實上，風險早有預兆。盡管FDA基于“具有臨床意義的緩解率”（48.2% ORR），曾授予I-Dxd突破性療法認定，但其在更早期的1、2期研究中，就已出現過ILD信號。

在治療既往接受過治療的復發/進展廣泛期小細胞肺癌的IDeate-Lung01試驗中，36.5%的患者出現了≥3級TRAEs出現，更嚴重的是4例3級ILD/肺炎事件（2.9%）和2例5級ILD/肺炎事件（1.5%）。

此次雖無具體數據公布，但歐盟臨床試驗注冊網站顯示，此次暫停的直接原因是試驗中5級ILD事件發生率超出預期。第一三共也向FirstWord等媒體證實，由于多名患者死亡，已暫停IDeate-Lung02研究的患者招募，并正與全球監管機構就IDeate-Lung01試驗的最新數據進行討論。

在ILD問題上第一三共無法置身事外。截至目前，第一三共幾乎所有已披露的Dxd-ADC項目，在臨床階段都不同程度地出現過ILD。

接連受挫，由于最新的臨床暫停事件，致命性不良反應再度引發行業對ADC安全性、臨床風險獲益比的審視，對I-Dxd前景的擔憂。

不過，也有海外分析師表示，ILD作為一種潛在的致命副作用，但這并沒有阻止Enhertu和Datroway獲得批準。

言下之意，當下的臨床暫停，或許并不會影響I-Dxd后續、其他的臨床開發計劃。

毒素雙刃劍

I-Dxd后續試驗能否順利重啟，安全審查將得出怎樣的結論，加速批準之路是否會就此擱淺，還有待監管機構審查給出答案。

但關于ADC安全性、臨床風險獲益比的審視不容忽視。在市場看來，ILD的出現并不是某一個靶點、某一個項目設計的個案，而更像是Dxd毒素平臺內生的結構性風險。

從結構上拆解，ADC由抗體、連接子和毒素三部分組成。很長一段時間里，行業對ADC安全性問題的解釋相對籠統，往往將不良反應簡單歸因于“系統性暴露”，并把靶點選擇是否特異、連接子是否穩定，統統納入影響安全性的潛在因素之中。但隨著近幾年越來越多基礎研究和臨床反向驗證的積累，安全性問題的主要因素正在逐步厘清。

多項動物實驗和跨靶點對照研究已經顯示：無論是HER2、TROP2還是CEACAM5，只要使用Dxd作為有效載荷，在非人靈長類中都能觀察到類似的肺毒性信號。這意味著，ILD并不依賴于抗原表達，也不取決于連接子設計，而更可能與毒素本身的生物學特性相關。

而針對Dxd與ILD之間的關聯，目前有研究認為，Dxd在體內釋放后，可能被肺泡巨噬細胞和上皮細胞攝取，引發DNA損傷反應、炎癥因子釋放及纖維化通路激活。這一過程并不依賴腫瘤靶點表達，而是系統性暴露后的結果。此外，DXd誘導的肺毒性在發生率和嚴重程度上表現出明顯的劑量依賴性和劑量-頻率依賴性模式。

當然，Dxd毒素不是ADC觸發ILD的唯一藥物載荷。最新研究匯總了真實臨床中ADC觸發的ILD結果，并根據毒素類型進行劃分，可見Brentuximab vedotin、Enhertu各位代表ALD與ILD發生相關性極高，而前者毒素為MMAE。

毒素類型不同，安全性曲線可能存在天差地別，甚至改寫ADC項目的命運。MacroGenics曾在B7-H3靶點上遭遇慘痛教訓：采用DNA烷基化劑的vobra-duo在2期試驗中出現多例死亡，而后續更換為拓撲異構酶I抑制劑tavatecan的MGC026，同樣是靶向B7-H3，但已顯著改善了安全性表現。

目前，ADC毒素選擇眾多，包括微管抑制劑（如MMAE、DM1）、DNA損傷劑（如卡奇霉素、杜卡霉素）、拓撲異構酶抑制劑（如SN-38、Dxd）等。而Dxd在毒性風險下仍然被采用，是因為它確實解決了ADC的療效問題。

作為拓撲異構酶I抑制劑，Dxd具備較強的旁觀者效應，能夠殺傷抗原低表達甚至異質性明顯的腫瘤細胞。這也是Enhertu在HER2-low人群中橫空出世的關鍵原因。

但現在，毒素似乎成了一把雙刃劍。

規則已經變了

當然，盡管ILD的安全陰霾籠罩，但藥企也不會放棄輕言放棄。

這一點，第一三共/默沙東的立場已然十分明確。雙方在回應中明確表示I-Dxd針對前列腺癌和食管癌的臨床試驗仍在招募中，未受此次暫停影響。

究其根本，答案其實并不復雜：ADC仍是當下腫瘤治療領域中，為數不多能在晚期患者群體中顯著拉開療效差距的技術。而Enhertu、Datroway等產品，在臨床與商業上的雙重成功，正是最直接、也最具說服力的證據。

就在12月15日，Enhertu又一項新適應癥獲批上市，與K藥聯合，用于不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌的一線治療。這一進展，恰好印證了前文海外分析師的觀點，即ILD是第一三共所有DX（deruxtecan）ADC已知的潛在致命副作用，但并沒有阻止產品的獲批、適應癥的拓展。

站在監管層面，在治療選擇有限、未滿足需求的晚期腫瘤領域，只要療效足夠顯著，監管機構便愿意為可控范圍內的安全性風險，留出一定的審批彈性空間。

過去幾年，FDA對ADC的整體監管態度確實偏向包容，目前已上市的10余款ADC幾乎都存在ILD風險甚至給予了黑框警告，尤其是以Dxd為毒素的平臺。

然而，隨著臨床中致命性安全事件的逐漸增多，可以明顯感受到監管的態度轉變：FDA對于 ADC藥物，尤其是搭載DXd毒素的產品，其安全容忍度正在顯著下降。

回到B7-H3 ADC來說，當臨床進度最快的I-Dxd因安全性進度遇阻，意味著后來者或許可以借機完成超車。當然，前提是療效與安全性取得平衡，拿出過硬的臨床數據。

因為，新一輪ADC的競爭邏輯正在發生轉變。單純依賴“更強毒素、更高暴露”來換取療效的方式，已然難以為繼。如何在不犧牲療效的前提下，控制系統性暴露，最大限度降低對正常細胞的損傷，成為擺在所有藥企面前的核心命題。

ADC的進化之路仍在向前延伸，而安全，始終是這條道路上不可逾越的底線。