張紅菊教授丨聚焦日間功能改善，達利雷生推動失眠治療進入“夜間+日間”雙改善時代

目前，中國普通人群失眠的患病率近年來呈上漲趨勢，最新成人患病率達38.2%1,2。這不僅影響生活質量，還會增加軀體疾病以及精神障礙的患病風險，并引發一系列公共衛生問題，亟需引起重視3。其中，日間功能損害作為失眠的嚴重危害之一，得到廣泛關注。本文將圍繞失眠管理中日間功能改善的核心挑戰與治療方案展開探討，為優化日間功能改善管理提供循證方案與實踐指導。

冰山之下，失眠的日間功能改善仍是臨床未盡之需

隨著睡眠醫學和失眠管理的發展，人們越來越意識到，失眠不僅是軀體疾病或精神障礙的伴隨癥狀，也是一種獨立的疾病，需要積極治療3。2023更新版意大利臨床實踐失眠評估與管理共識指出，在臨床實踐中，評估并針對性治療失眠應作為優先事項4。此外，2024加拿大失眠管理共識建議，失眠可作為獨立的疾病進行診斷，也可以作為合并癥或共病形式存在，失眠也需要規范的治療方案5。

失眠不僅有夜間癥狀，并且還存在日間癥狀。日間功能損害是失眠障礙診斷的必要條件之一6。不僅如此，《中國失眠障礙診斷和治療指南（第2版）》、《英國精神藥理協會（BAP）共識聲明：關于失眠、異態睡眠和晝夜節律睡眠障礙的治療（更新版）》等國內外指南共同指出，改善日間功能是失眠治療的重要目標之一3,7。

日間功能損害給生活帶來多方位不利影響，顯著降低生活質量8-10，還會導致重大事故的發生，造成嚴重經濟損失11。因此，失眠的管理應同時關注夜間和日間功能損害。傳統治療手段在“夜間癥狀緩解”與“日間功能恢復”之間尚未實現平衡。傳統的失眠治療藥物會影響失眠患者的日間功能，引起日間思睡、注意及執行功能受損等負面影響12。因此，臨床上亟需解決日間功能損害的管理問題，以滿足失眠患者的日間功能需求。

達利雷生——以“日間功能恢復”為導向的失眠治療優選

理想的失眠藥物治療不僅能改善夜間失眠癥狀、維持正常的生理睡眠結構，還能改善失眠相關的日間功能損傷癥狀、長期治療安全有效13。食欲素系統的發現，使失眠治療理念從傳統的“激活鎮靜作用”革新為抑制過度興奮作用的雙食欲素受體拮抗劑（DORA）的“精準調控”，以實現更自然的生理睡眠。食欲素對睡眠-覺醒周期的調節，源于對食欲素1受體（OX1R）和食欲素2受體（OX2R）的激活，且對OX1R和OX2R的拮抗具有促進睡眠的協同作用14。因此，作用于食欲素系統的達利雷生應運而生，推動失眠治療的藥物進入了DORA時代。

達利雷生可等效作用于OX1R和OX2R，阻斷食欲素與這兩種受體結合，從而抑制大腦過度興奮的覺醒狀態15,16。達利雷生給藥后吸收迅速，1~2小時內可達到血漿峰濃度（Cmax），且血藥濃度達峰后快速清除，終末半衰期約為8小時，藥代動力學更符合人體正常睡眠周期，此外，達利雷生多次給藥后未觀察到明顯蓄積17。上述機制成為達利雷生有效改善睡眠并避免次日殘余效應的基石。

目前，達利雷生改善日間功能的療效已經獲得臨床實踐研究證據的支持，更多有力的循證證據正在不斷積累中：

? 達利雷生50mg治療3個月可顯著改善日間功能：達利雷生的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中，創新性地采用了“失眠日間癥狀及影響問卷量表（IDSIQ）”評估了失眠患者的日間功能（該量表是首個經美國FDA指南驗證并批準用于失眠患者自評日間功能的評估工具），并首次將日間功能恢復作為重要療效指標進行評估。研究結果顯示，達利雷生50mg治療3個月顯著改善IDSIQ總分及各領域評分，且思睡域和情緒域的改善具有重要的臨床意義，該治療獲益從第1周即顯現（圖1）。研究說明，達利雷生50mg治療3個月可顯著改善日間功能18。

圖1 達利雷生50mg治療3個月顯著改善IDSIQ總分及各域評分

? 達利雷生50mg治療1年可持續改善失眠患者的日間功能：達利雷生Ⅲ期臨床擴展研究探究了達利雷生對日間功能改善的長期療效。研究結果顯示，達利雷生50mg治療1年可持續顯著改善IDSIQ總分及各領域分值且有臨床意義。研究說明，達利雷生50mg治療1年可持續改善失眠患者的日間功能（圖2）19。

圖2 達利雷生50mg治療1年持續顯著改善IDSIQ總分及各領域分

? 達利雷生用于≥65歲與<65歲患者時，其夜間和日間睡眠指標的改善程度均相當：達利雷生Ⅲ期亞組分析研究比較了達利雷生對老年（≥65歲）和<65歲患者日間功能改善的療效。結果顯示，達利雷生50mg顯著改善老年患者的日間功能，且達利雷生用于≥65歲與<65歲患者時，其夜間和日間睡眠指標的改善程度均相當（圖3）；此外，≥65歲的失眠患者接受達利雷生治療后，治療期間不良事件（TEAE）的總發生率和嚴重程度在各組間相似，跌倒發生率較安慰劑更低，安全性良好（圖4）20。

圖3 達利雷生50mg治療3個月持續顯著改善老年患者IDSIQ總分及各領域分

圖4 達利雷生治療老年失眠人群的跌倒發生率較安慰劑低

? 達利雷生有助于實現“從夜到日”的自然過渡，提升日間功能：2025年，開展了探究達利雷生治療失眠患者“夜間-日間過渡”療效的Ⅲ期臨床試驗事后分析，旨在評估對失眠患者的夜間每2小時時段（Q，共8小時）入睡后覺醒時間（WASO）及次日早晨嗜睡、日間警覺性與功能的影響21。結果顯示：

1）第1個月時，與安慰劑相比，達利雷生25mg和50mg即可顯著降低患者Q2、Q3、Q4時段的WASO，第3個月時仍保持相似的改善。

2）所有治療組次日早晨嗜睡、日間警覺性與功能的視覺模擬量表（VAS）評分從第1天起即得到了改善，并且改善效果持續存在，達利雷生治療組改善效果優于安慰劑組（圖5）。

3）此外，WASO與三個VAS分數之間不存在顯著相關性。

研究說明，達利雷生在減少夜間覺醒的同時，不加重晨起嗜睡，有助于實現“從夜到日”的自然過渡，提升日間功能。

圖5 患者日間功能評分的改善情況

因此，基于達利雷生對失眠患者夜間和日間癥狀改善的良好效果，《2023歐洲失眠指南：失眠診斷和治療更新版》、《2023版中國成人失眠診斷與治療指南》、《2025中國失眠障礙診斷和治療指南（第2版）》等國內外權威指南共識推薦達利雷生作為失眠治療一線藥物（A級推薦）3,22,23。

專家點評

隨著失眠治療理念從“單純促眠”向“全天功能改善”為目標的演化，達利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，具有通過精準靶向拮抗食欲素系統的創新機制，同時擁有更符合人體正常睡眠周期的藥代動力學特征，能在改善夜間睡眠的同時，顯著改善患者的日間功能。達利雷生的應用，實現了“從夜到日”的自然銜接，打破了傳統治療在夜間療效與日間副作用之間的權衡困境，使治療目標從“睡得著”深化為“晚上睡得好、白天過得好”，為失眠的全程管理提供了更符合生理節律的優選策略，隨著達利雷生更廣泛的應用，期待其未來能夠惠及更多患者。

專家簡介

張紅菊 教授

河南省人民醫院

• 鄭州大學省醫臨床醫學院（河南省人民醫院）二級主任醫師、執業心理治療師

• 研究生導師、神經內科-睡眠亞?？浦魅?，河南省睡眠障礙診療中心執行主任

• 專業方向：神經病學及睡眠障礙

• 中國睡眠研究會睡眠障礙專業委員會副主任委員

• 中國卒中學會睡眠醫學分會副主任委員

• 中華醫學會神經病學分會神經心理和行為神經病學組委員

• 中國醫師協會神經內科醫師分會睡眠障礙專業委員會委員

• 中國醫師協會睡眠醫學專業委員會委員

• 中國老年醫學學會認知障礙分會常務委員

• 中國睡眠研究繼續教育委員會常務委員

• 中國康復醫學會睡眠障礙康復專業委員會常務委員

• 河南省睡眠研究會副理事長

• 第一作者/通訊作者發表SCI及核心期刊論文60余篇，參編3部專著，10項指南編寫工作，獲CliniLabs睡眠判讀個人技能認證，主持及參與國家重大項目及省廳課題8項，獲5項河南省科技成果獎

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本文轉載自醫脈通神經科。