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      局部麻醉藥混合使用的是與非

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      圍手術(shù)期疼痛管理是衡量圍手術(shù)期護(hù)理質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn),也是麻醉醫(yī)師的核心職責(zé)之一。中樞或外周區(qū)域麻醉作為多模式鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵組成部分,其應(yīng)用在超聲引導(dǎo)等技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)下已得到廣泛普及。

      單次注射區(qū)域麻醉的主要缺點(diǎn)是作用時(shí)間有限。阻滯作用消失后出現(xiàn)的劇烈疼痛(常稱為“反跳痛”)發(fā)生率可達(dá)50%。經(jīng)皮置管連續(xù)輸注局部麻醉藥是常用解決方案,但該技術(shù)存在置管部位受限、成本增加、管理復(fù)雜及失敗率較高等問題。

      與影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展相比,局部麻醉藥在藥理學(xué)特性(如選擇性與作用時(shí)間)方面的突破較少。最近一種新型局部麻醉藥(左布比卡因)上市已有二十余年。脂質(zhì)體布比卡因雖被視為有前景的長(zhǎng)效劑型,然而,近期的薈萃分析給這些過高的期望降了溫。因此,聯(lián)合使用局部麻醉藥與佐劑,或混合不同局部麻醉藥以優(yōu)化起效速度和阻滯時(shí)間,重新成為研究熱點(diǎn)。此類混合用藥旨在:① 加快起效速度;② 延長(zhǎng)作用時(shí)間;③ 減輕注射痛。臨床中也可能無意中混合不同局部麻醉藥,例如在使用利多卡因快速加強(qiáng)羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛時(shí)。

      近期體外研究顯示,局部麻醉藥-佐劑混合物及不同局部麻醉藥混合物中可出現(xiàn)微觀沉淀。病例報(bào)告提示,將顆粒或結(jié)晶性混合物用于神經(jīng)周圍阻滯時(shí),可能引起神經(jīng)后遺癥。

      此外,床旁配制混合藥物(尤其用于靜脈給藥)常與用藥錯(cuò)誤、微生物污染或未知毒性風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。值得關(guān)注的是,大多數(shù)局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合使用屬于“超說明書”應(yīng)用。為保障患者安全并明確醫(yī)療責(zé)任,必須嚴(yán)格評(píng)估該實(shí)踐的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。本文旨在:① 從基礎(chǔ)科學(xué)角度分析混合局部麻醉藥及添加劑可能存在的缺陷;② 總結(jié)此類混合物有效性的現(xiàn)有證據(jù);③ 探討其風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡關(guān)系。

      局部麻醉藥混合物及局部麻醉藥-佐劑混合物的缺陷:基礎(chǔ)科學(xué)視角

      一般情況下,僅在確有必要時(shí)(如靜脈通路有限)才在注射器或輸液中進(jìn)行藥物混合。操作的關(guān)鍵在于充分了解混合物的化學(xué)性質(zhì),某些組合可能導(dǎo)致沉淀、藥效降低或溶解度改變。

      局部麻醉藥藥效學(xué)
      目前臨床使用的局部麻醉藥均為弱堿,主要通過阻斷電壓門控鈉通道發(fā)揮作用。其阻滯效能取決于三個(gè)特性:① 酸解離常數(shù)負(fù)對(duì)數(shù)(pKa),pKa接近生理細(xì)胞外 pH 有利于藥物透過神經(jīng)膜,加快起效;② 脂溶性,直接影響鎮(zhèn)痛強(qiáng)度;③ 蛋白結(jié)合率,影響代謝速度與全身毒性,游離型藥物代謝更快。需注意,在局部麻醉藥中添加任何物質(zhì)均可能改變其藥效學(xué)特性、作用譜及溶液化學(xué)組成。某些添加旨在達(dá)到特定效果,如通過堿化載體介質(zhì)以加速起效。部分佐劑(如皮質(zhì)類固醇)的作用機(jī)制尚未完全明確,且添加物可能影響局部麻醉藥在溶液中的溶解度。

      溶解度與pH值
      弱酸或弱堿在水中的溶解度主要取決于其電離程度及載體介質(zhì)的電離狀態(tài),二者處于動(dòng)態(tài)平衡。局部麻醉藥常以鹽酸鹽形式配制,并加入穩(wěn)定劑(如鹽酸利多卡因、鹽酸羅哌卡因等)。根據(jù)Le Chatelier原理,當(dāng)一個(gè)處于平衡狀態(tài)的體系其組成或外界條件發(fā)生變化時(shí),體系會(huì)自發(fā)地向減弱這種變化的方向移動(dòng),從而建立新的平衡。將利多卡因、甲哌卡因等中效局部麻醉藥與碳酸氫鈉混合是加速起效的常用方法,因?yàn)閜H 升高會(huì)增加溶液中非離子型藥物的比例,從而促進(jìn)神經(jīng)膜滲透,理論上縮短起效時(shí)間。碳酸氫鈉還可能通過以下機(jī)制增強(qiáng)阻滯:①CO2擴(kuò)散入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致酸中毒與“離子捕獲”;②結(jié)合細(xì)胞外鈣離子;③影響膜電位與通道構(gòu)象;④改變局部麻醉藥與鈉通道的結(jié)合。

      pH變化與結(jié)晶
      然而,pH改變也會(huì)影響溶解度,可能導(dǎo)致溶質(zhì)析出。pKa較高的局部麻醉藥(如布比卡因、羅哌卡因)堿化后易發(fā)生沉淀。盡管不推薦對(duì)這類藥物添加碳酸氫鈉,但臨床研究與綜述中仍可見相關(guān)報(bào)道。

      傳統(tǒng)認(rèn)為,pKa較低的藥物(如利多卡因)與碳酸氫鈉混合是安全的,因?yàn)槲匆娒黠@沉淀。但近期體外研究表明,即使在通常認(rèn)為安全的混合方案中(如羅哌卡因、布比卡因或甲哌卡因加地塞米松,或利多卡因、甲哌卡因加碳酸氫鈉),也可能出現(xiàn)微觀沉淀。部分混合物(如2%利多卡因+碳酸氫鈉)的沉淀延遲出現(xiàn)(可達(dá)30分鐘),提示提前配制可能增加風(fēng)險(xiǎn)。即使不添加佐劑,多數(shù)局部麻醉藥混合后也呈現(xiàn)類似結(jié)晶現(xiàn)象。

      值得注意的是,結(jié)晶現(xiàn)象不能完全用pH變化解釋。例如,pH6.61的丙胺卡因與碳酸氫鈉混合后無沉淀,而pH6.65的利多卡因混合后卻出現(xiàn)顯著結(jié)晶。不同局部麻醉藥的水溶性常數(shù)差異較大(布比卡因0.07,普魯卡因2.95),提示添加佐劑可能通過改變特定藥物在平衡中的最大溶解度而導(dǎo)致沉淀,該過程不一定直接依賴于整體pH。此外,不同商品化制劑的輔料成分各異,混合時(shí)相當(dāng)于混合兩種不同的載體體系。局部麻醉藥的溶解度還受溫度影響:溫度升高可能提高羅哌卡因的溶解度,但也可能促進(jìn)晶體生長(zhǎng)。


      表1. 局部麻醉劑加佐劑混合物的結(jié)晶等級(jí)局部麻醉劑(LA)加佐劑混合物在臨床適用比例下的結(jié)晶等級(jí)(GoC),使用6分半定量評(píng)分量表在光學(xué)顯微鏡下觀察(0:晶體大小<10μm;1:1個(gè)固體顆粒>10μm;2:2–10個(gè)固體顆粒>10μm;3:>10個(gè)固體顆粒>10μm或1個(gè)固體顆粒>50μm;4:>100個(gè)固體顆粒>10μm,或>1個(gè)固體顆粒>50μm,或1個(gè)固體顆粒 > 100μm;5:>100個(gè)固體顆粒>10μm且>1個(gè)固體顆粒 > 50μm或 >1個(gè)固體顆粒>100μm)。


      表2. 局部麻醉劑加局部麻醉劑(加佐劑)混合物的結(jié)晶等級(jí)局部麻醉劑(LA)+ LA(+ 佐劑)混合物在臨床適用比例下的結(jié)晶等級(jí)(GoC),使用6分半定量評(píng)分量表在光學(xué)顯微鏡下觀察(0:晶體大小<10μm;1:1個(gè)固體顆粒>10μm;2:2–10個(gè)固體顆粒 > 10μm;3:>10個(gè)固體顆粒>10μm或 1個(gè)固體顆粒>50μm;4:>100個(gè)固體顆粒 > 10μm,或>1個(gè)固體顆粒 > 50μm,或 1個(gè)固體顆粒>100μm;5:>100個(gè)固體顆粒>10μm且>1個(gè)固體顆粒>50μm或 >1個(gè)固體顆粒>100μm)。

      局部麻醉藥混合物結(jié)晶的體外證據(jù)
      長(zhǎng)效局部麻醉藥(尤其是羅哌卡因)與佐劑混合后易產(chǎn)生結(jié)晶。羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合也出現(xiàn)嚴(yán)重結(jié)晶。布比卡因的結(jié)晶傾向相對(duì)較低。短效局部麻醉藥與佐劑混合通常結(jié)晶較少,但利多卡因+碳酸氫鈉、甲哌卡因+碳酸氫鈉或地塞米松例外。這一點(diǎn)尤其值得注意,因?yàn)槎嗖恐改贤扑]使用利多卡因-碳酸氫鈉混合物緊急增強(qiáng)剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉。臨床中若在已給予長(zhǎng)效藥物(如羅哌卡因)的硬膜外腔再追加該混合液,則可能形成三類物質(zhì)共存的情況,而體外實(shí)驗(yàn)顯示該組合結(jié)晶程度最高。

      目前尚無研究直接評(píng)估體內(nèi)注射結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn),但病例報(bào)告提示,硬膜外注射顆粒性混合物(如曲安奈德)可能引起嚴(yán)重神經(jīng)血管并發(fā)癥。一例產(chǎn)婦使用羅哌卡因-利多卡因-碳酸氫鈉混合物后出現(xiàn)雙下肢無力與感覺異常,持續(xù)數(shù)周,可能與顆粒栓塞根髓動(dòng)脈有關(guān)。美國(guó) FDA 及相關(guān)學(xué)會(huì)的共識(shí)亦不建議在硬膜外注射中使用顆粒物質(zhì)。另有病例顯示,長(zhǎng)期硬膜外輸注布比卡因后,尸檢發(fā)現(xiàn)腔隙中存在白色結(jié)晶沉積,提示過飽和溶液中的晶體可能長(zhǎng)期滯留。

      高結(jié)晶等級(jí)的局部麻醉藥混合物,其晶體大小和形態(tài)與顆粒性類固醇相似。因此,局部麻醉藥-佐劑混合物形成沉淀的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。然而,由于缺乏系統(tǒng)體內(nèi)研究,目前難以得出臨床確定性結(jié)論,亟需進(jìn)一步探討晶體在體內(nèi)的行為、穩(wěn)定性及其潛在組織損傷。

      局部麻醉藥混合物的臨床有效性
      混合不同局部麻醉藥旨在調(diào)控起效與消退時(shí)間。理論上,中效與長(zhǎng)效藥物混合可兼顧快速起效與較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間。

      但實(shí)際情況復(fù)雜。首先應(yīng)考慮稀釋效應(yīng):等比例混合2%利多卡因與0.5%布比卡因得到的是1%利多卡因與0.25%布比卡因,可能削弱各自效能。然而,我們也可以將局部麻醉藥視為“每毫升足以引發(fā)神經(jīng)阻滯的藥物單位”。從這個(gè)角度來看,若兩種藥物各自的濃度均已達(dá)到外科阻滯的要求,則它們混合稀釋后產(chǎn)生的麻醉藥混合物,其效力很可能仍足以實(shí)現(xiàn)外科阻滯。臨床數(shù)據(jù)表明,混合用藥并未降低阻滯成功率。實(shí)踐中,大容量神經(jīng)阻滯常使用過量藥物以建立組織滲透所需的濃度梯度,這可能掩蓋稀釋的影響。需注意,體外阻斷鈉通道所需濃度僅為臨床神經(jīng)周圍注射濃度的約2%–3%。

      其次,混合液的pH與各成分pKa的差異可能改變藥物電離狀態(tài)。例如,利多卡因(pH≈6,pKa=7.8)與布比卡因(pH≈5.5,pKa=8.1)混合后,電離平衡可能發(fā)生復(fù)雜變化,但其凈效應(yīng)尚不明確。臨床觀察提示,混合物的總作用時(shí)間可能短于其中長(zhǎng)效藥物單獨(dú)使用的時(shí)間,但起效成功率似乎不受影響。

      早期研究(在超聲引導(dǎo)普及前)多支持混合起效快與慢的藥物。超聲引導(dǎo)顯著提高了注射準(zhǔn)確性,縮短了起效時(shí)間,因此現(xiàn)代實(shí)踐中混合用藥的必要性值得商榷。Gadsden 等研究發(fā)現(xiàn),在肌間溝阻滯中,甲哌卡因與布比卡因混合未能顯著加快起效,反而將鎮(zhèn)痛時(shí)間從14小時(shí)縮短至10小時(shí);注射順序不影響結(jié)果。Blazer 等甚至發(fā)現(xiàn),即使間隔1小時(shí)給藥,利多卡因仍會(huì)縮短后續(xù)布比卡因的阻滯時(shí)間,提示不同局部麻醉藥可能在鈉通道位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。其他研究也證實(shí),混合用藥雖可輕度加快起效(如從15分鐘減至10分鐘),但會(huì)明顯縮短持續(xù)時(shí)間(如從12小時(shí)減至9小時(shí))。在剖宮產(chǎn)硬膜外麻醉中,甲哌卡因-羅哌卡因混合物與單用羅哌卡因相比,達(dá)到滿意阻滯的時(shí)間相近,但運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間縮短(1.5小時(shí)vs.3小時(shí))。坐骨神經(jīng)阻滯中,羅哌卡因-利多卡因混合物將起效時(shí)間從單用羅哌卡因的30–60分鐘縮短至約15分鐘,提示對(duì)于粗大神經(jīng),混合用藥在加快起效方面可能更有優(yōu)勢(shì)。

      綜上,混合局部麻醉藥以縮短起效時(shí)間,對(duì)細(xì)小神經(jīng)(如臂叢)及神經(jīng)軸阻滯益處有限,但可能有助于加快坐骨神經(jīng)等粗大神經(jīng)的阻滯起效。無論如何,混合長(zhǎng)效與短效藥物通常會(huì)縮短阻滯總時(shí)長(zhǎng)。

      局部麻醉藥混合物的毒性
      局部麻醉藥混合后的全身毒性大致呈劑量相加效應(yīng)。為安全起見,若混合物中含某藥最大推薦劑量的60%,則另一成分不應(yīng)超過其最大推薦劑量的40%。此外,不同局部麻醉藥的毒性特征不同:利多卡因、甲哌卡因主要抑制心肌收縮力;布比卡因等長(zhǎng)效藥物致心律失常性強(qiáng),心臟復(fù)蘇更困難。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,布比卡因-利多卡因混合物的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)類似利多卡因,但致心律失常性更接近布比卡因。總體而言,由于短效藥物毒性相對(duì)較低,混合短效與長(zhǎng)效藥物可能比單用等效長(zhǎng)效劑量更安全。

      局部麻醉藥-佐劑混合物的臨床有效性
      區(qū)域麻醉佐劑多為非特異性藥物,其藥效學(xué)原基于其他系統(tǒng)作用。盡管屬于超說明書使用,但已在區(qū)域麻醉中廣泛應(yīng)用,主要目的為延長(zhǎng)阻滯時(shí)間、增強(qiáng)阻滯強(qiáng)度或加快起效。

      α?受體激動(dòng)劑
      可樂定與右美托咪定是主要代表,通過激活脊髓背角α?受體,影響鉀、鈣通道,抑制傷害性信號(hào)傳導(dǎo)。右美托咪定對(duì)α?受體的親和力約為可樂定的8倍。

      研究表明,可樂定可延長(zhǎng)脊髓麻醉時(shí)間約2小時(shí),且不加重低血壓;右美托咪定鞘內(nèi)給藥的作用時(shí)間更長(zhǎng)。在兒童骶管阻滯中,兩者延長(zhǎng)阻滯的效果相似。周圍神經(jīng)阻滯中,可樂定效果不一(對(duì)羅哌卡因無效,但對(duì)甲哌卡因/布比卡因有效);而右美托咪定表現(xiàn)更一致,成人尺神經(jīng)阻滯中添加20μg可使羅哌卡因感覺阻滯時(shí)間延長(zhǎng)60%,靜脈給予同等劑量?jī)H延長(zhǎng)10%。劑量研究提示,神經(jīng)周圍添加右美托咪定100μg(約1μg/kg)能在鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛間取得較好平衡。推薦劑量:周圍神經(jīng)阻滯約1μg/kg,椎管內(nèi)阻滯3–10μg。

      地塞米松
      其可能機(jī)制包括直接抑制C 纖維傳導(dǎo)、局部抗炎、血管收縮及中樞鎮(zhèn)痛。多項(xiàng)薈萃分析顯示,地塞米松可延長(zhǎng)各種局部麻醉藥的神經(jīng)阻滯時(shí)間。但志愿者研究結(jié)果不一致,部分顯示無顯著神經(jīng)周圍作用。有分析指出,靜脈給予地塞米松延長(zhǎng)感覺阻滯的效果甚至優(yōu)于神經(jīng)周圍給藥;另一些研究認(rèn)為兩者差異臨床意義不大。需警惕的是,地塞米松與局部麻醉藥混合可能引起顯著結(jié)晶,故目前不推薦常規(guī)混合使用。

      血管收縮藥
      腎上腺素常用于延緩局部麻醉藥吸收、延長(zhǎng)阻滯時(shí)間。臂叢阻滯中,添加腎上腺素200μg與右美托咪定1μg/kg效果相當(dāng),均可延長(zhǎng)阻滯約20%;但在股神經(jīng)阻滯中,腎上腺素未顯著延長(zhǎng)羅哌卡因的作用時(shí)間。腎上腺素雖可降低局部麻醉藥血藥峰濃度,但實(shí)驗(yàn)未證實(shí)其直接減少神經(jīng)血流量。

      阿片類藥物
      主要通過激動(dòng)μ、κ、δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛。親脂性(如芬太尼、舒芬太尼)與親水性(如嗎啡)阿片類均常用于硬膜外/鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。前者起效快,后者作用久。兩者均有呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn),其中嗎啡風(fēng)險(xiǎn)較高,且可能延遲發(fā)生。阿片受體在周圍神經(jīng)表達(dá)極少,故周圍神經(jīng)阻滯中添加阿片類藥物無效,僅在慢性疼痛治療中有待進(jìn)一步研究。

      堿化作用
      堿化旨在通過提高非離子型藥物比例加速起效,尤其在需要快速將產(chǎn)科硬膜外鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉時(shí)。但堿化僅適用于利多卡因、甲哌卡因等中效藥物,布比卡因等長(zhǎng)效藥堿化后立即沉淀。

      臨床證據(jù)不一:早期研究顯示堿化利多卡因使硬膜外阻滯起效加快9分鐘,阻滯更完善;另有報(bào)道稱可縮短起效時(shí)間4分鐘。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析認(rèn)為2%利多卡因+碳酸氫鈉是達(dá)到手術(shù)麻醉最快的方法,但總時(shí)間仍需13.4分鐘。也有研究在產(chǎn)科或非產(chǎn)科患者中未發(fā)現(xiàn)顯著差異。正在進(jìn)行的QETAL試驗(yàn)可能提供更明確證據(jù)。

      堿化溶液能否提前配制碳酸氫鈉可能隨時(shí)間降低腎上腺素穩(wěn)定性,但對(duì)局部麻醉藥濃度影響不大。需注意,若在硬膜外腔先注入長(zhǎng)效藥物(如羅哌卡因),再追加堿化利多卡因,可能形成高風(fēng)險(xiǎn)的三藥混合結(jié)晶。

      混合物的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估
      過去幾十年,局部麻醉藥混合或添加佐劑的做法十分普遍。新近證據(jù)提示,化學(xué)不相容性可能不僅見于傳統(tǒng)禁忌組合(如布比卡因+碳酸氫鈉),也可能發(fā)生在通常認(rèn)為安全的混合物中。

      總體來看:混合短效與長(zhǎng)效局部麻醉藥可顯著縮短粗大神經(jīng)(如坐骨神經(jīng))的阻滯起效,但對(duì)細(xì)小神經(jīng)(如臂叢)僅節(jié)省幾分鐘,臨床價(jià)值有限,且會(huì)縮短總阻滯時(shí)間數(shù)小時(shí)。佐劑如右美托咪定、腎上腺素、地塞米松可延長(zhǎng)阻滯時(shí)間。堿化中效局部麻醉藥可能加快起效數(shù)分鐘,但獲益程度存在爭(zhēng)議。

      結(jié)論與建議
      使用局部麻醉藥-佐劑或不同局部麻醉藥混合物以優(yōu)化區(qū)域麻醉,其臨床獲益尚不明確,且存在化學(xué)不相容、結(jié)晶及潛在神經(jīng)損傷等風(fēng)險(xiǎn)。即使某些混合方案被指南推薦,也應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊。

      主要建議如下:

      1、警惕結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn):體外研究證實(shí),多種曾被認(rèn)為“安全”的混合物可出現(xiàn)顯著結(jié)晶。盡管體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)未完全證實(shí),但注射顆粒混合物至神經(jīng)周圍或硬膜外腔存在理論安全隱患。使用前(尤其涉及長(zhǎng)效藥或堿性成分時(shí))應(yīng)充分評(píng)估其相容性。

      2、慎用羅哌卡因混合物:羅哌卡因與佐劑(尤其是碳酸氫鈉或地塞米松)混合極易結(jié)晶。基于羅哌卡因的混合物(包括序貫注射導(dǎo)致的體內(nèi)混合)應(yīng)避免常規(guī)使用。布比卡因混合物也需謹(jǐn)慎評(píng)估。

      3、避免不同局部麻醉藥隨意混合:羅哌卡因與任何短效局部麻醉藥混合均產(chǎn)生嚴(yán)重結(jié)晶,且缺乏藥理學(xué)依據(jù)與明確的臨床優(yōu)勢(shì),不推薦使用。

      4、重新審視堿化利多卡因:雖然指南推薦利多卡因-碳酸氫鈉用于緊急硬膜外追加,但其結(jié)晶傾向與長(zhǎng)效藥相似。需權(quán)衡其有限的起效加速效果與潛在結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn)。

      5、理性看待藥物選擇性:目前尚無局部麻醉藥或佐劑能實(shí)現(xiàn)真正的痛覺纖維選擇性。未來研究方向或應(yīng)轉(zhuǎn)向帶電荷局部麻醉藥等新機(jī)制藥物。

      6、注意毒性疊加:混合用藥時(shí),各成分劑量均應(yīng)控制在安全范圍內(nèi),并考慮短效與長(zhǎng)效藥物不同的心臟毒性特征。

      7、推動(dòng)新型制劑研發(fā):應(yīng)鼓勵(lì)開發(fā)更安全、長(zhǎng)效、選擇性的局部麻醉藥及佐劑,如新石房蛤毒素等新型化合物。

      8、加強(qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究:急需明確混合結(jié)晶的組成、體內(nèi)轉(zhuǎn)歸及其組織影響。研究手段可包括晶體化學(xué)分析、動(dòng)物模型觀察及流行病學(xué)調(diào)查。

      臨床決策應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化原則,基于現(xiàn)有證據(jù),對(duì)每一例患者、每一種混合方案進(jìn)行審慎的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估,以確保區(qū)域麻醉的安全與有效。

      出處:浪子麻

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