從“無藥可治”到“可防可治”，全面梳理SMA診療新突破！

*僅供醫學專業人士閱讀參考

這一轉變背后，是無數科研與臨床工作者“滴涓成海”般的努力。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種由SMN1基因功能缺失導致的神經系統罕見病，其臨床表現復雜、病程多樣。長期以來，該病面臨著診斷延遲、臨床異質性高、管理難度大等挑戰。隨著對遺傳機制、生物標志物及臨床表型認識的深化，特別是基因篩查技術的普及和疾病修飾治療的發展，SMA正逐步從“無藥可治”的嚴重疾病轉變為“可篩查、可干預、需全程管理”的慢性疾病。

在此背景下，醫學界特邀甘肅省婦幼保健院曹蕾教授以“滴涓成海，破浪前行”為主題，系統梳理SMA領域最新進展。本文將聚焦疾病特征與生物標志物、篩查與早診早治、多學科綜合管理三大方面，重點探討基因轉換機制對個體化診療的意義，分析新生兒篩查與早期干預對患者預后的影響，并深入解讀以利司撲蘭為代表的精準治療策略在改善患者功能與生活質量方面的循證依據，以期為臨床實踐提供系統性參考。

鉤深致遠：

疾病特征與生物標志物

曹蕾教授在介紹SMA疾病特征時首先指出，該病主要由SMN1基因功能缺失所致，而SMN2基因可發揮部分功能補償。她進一步表示，SMN2拷貝數變化受SMN1向SMN2基因轉換的影響。近期一項采用長讀長測序技術的研究顯示[1]，約42%的SMA患者SMN2單倍型存在不同基因轉換斷點，而健康對照中未發現相關表現，這直接證實基因轉換是SMA常見的遺傳學特征，這一發現解釋了為何約40%的患者臨床表現與基因拷貝數不完全相符，為后續個體化治療奠定了遺傳學基礎。

在疾病臨床特征方面，多項研究表明SMA患者常合并不同類型的神經系統疾病[2-4]。癥狀前和1型SMA患兒自閉癥發生率顯著高于一般人群，而2型、3型成人患者則多見睡眠障礙和抑郁癥狀，且2型SMA患者睡眠質量（PSQI評分）和抑郁（PHQ-9評分）顯著高于3型（p<0.001），提示臨床管理應整合神經精神科評估，實現多學科協作的全方位照護。

在神經影像學方面，中山大學附屬第一醫院團隊的橫斷面研究通過syMRI技術分析發現[5]，SMA患兒腦灰質微結構廣泛異常，涉及默認模式網絡、注意執行控制網絡等多個關鍵功能區。曹蕾教授指出，腦區T2弛豫時間與病情嚴重程度呈負相關，這從影像學角度證實了中樞神經系統廣泛受累是SMA的重要特征，為相關生物標志物的開發提供了理論依據。

針對生物標志物的研究進展，目前尚無單一標志物能滿足所有臨床需求。上海交通大學醫學院團隊的綜述強調應根據患者不同基線特征進行分層研究[6]：對于新生兒篩查確診的癥狀前患兒，應重點開發預測療效的標志物；而對癥狀后確診的較大年齡患者，則需關注治療應答與藥代動力學相關指標。曹蕾教授指出，神經絲蛋白目前被公認為最具潛力的綜合型生物標志物，在德爾菲共識中獲得專家一致認可。

此外，曹蕾教授還特別提及3型SMA患者的本體感覺功能障礙研究[7]。該研究表明，可行走患者存在可量化的本體感覺障礙，其障礙程度與疾病嚴重度呈正相關，且經過疾病修飾治療后相關指標可獲得明顯改善。運動角度與霍夫曼反射振幅可作為監測疾病進展和治療反應的潛在生物標志物，這為臨床評估提供了新的客觀指標。

未雨綢繆：

SMA篩查與早診早治

曹蕾教隨即強調，SMA新生兒篩查（NBS）與早診早治至關重要。《柳葉刀》近期發文指出[8]，英國因2018年未通過SMA新篩計劃面臨沉重代價。數據顯示，英國SMA患兒的臨床結局與其他提供NBS的國家SMA患兒結局大相徑庭[9]。SMA NBS的成功案例給患兒帶來希望，早期干預可改變患兒的生命軌跡，應盡早將 SMA納入新生兒篩查疾病列表。

我國臺灣為期五年的新生兒篩查數據為此提供了有力佐證[10]。在通過篩查確診的23例患兒中，26.1%在癥狀出現前即開始疾病修飾治療。其中，多數SMN2拷貝數為3或4的患兒在治療后實現了獨走里程碑。然而，該研究也發現，SMN2拷貝數為2的患兒即使接受早期干預，預后仍不理想，提示這類患者可能需要更積極的治療策略。

針對這一難點，近期多項研究探索了SMN2拷貝數為2的嚴重型SMA的干預路徑。曹蕾教授介紹，德國一項研究顯示[11]，即便在出生6周內啟動治療，此類患兒仍難以達到理想運動里程碑。有學者提出，SMN蛋白水平可能存在閾值，低于該閾值時病理改變可能在胎兒期就已啟動[12]。因此，學界開始將目光投向更早期的干預窗口（產前）。

對于產前確診的患兒，目前探索方向主要集中在計劃性早產與宮內治療。一項澳大利亞研究提示[13]，對于拷貝數為2的患兒，較低的出生胎齡與較差的運動功能顯著相關，這為計劃性早產提供了理論依據。而在宮內治療方面，利司撲蘭因其口服給藥、組織滲透性佳及安全性良好，成為目前最具潛力的候選藥物[14]。

曹蕾教授進一步指出，Richard Finkel團隊于《新英格蘭醫學雜志》發表的病例報告，首次證實了利司撲蘭宮內治療的可行性[15]。該案例中，一例在孕32周接受母體給藥治療的胎兒，出生后未出現SMA典型體征，運動發育符合預期。此后，多本權威學術期刊相繼肯定了利司撲蘭在產前治療中的應用價值，認為這一方向為最嚴重的SMA類型開辟了充滿希望的新路徑。

碩果累累：

DMT新證與多學科管理

曹蕾教授強調，SMA的有效管理主要依靠兩大支柱：規范的多學科協作與基于疾病修飾治療（DMT）的精準干預。近期綜述指出[16]，SMA作為一種累及多系統的疾病，需神經科、康復科、營養科、心理科及骨科等多學科團隊（MDT）長期協作，共同制定個體化方案，以延緩病情進展、預防并發癥并提升生活質量。

在治療效果方面，一項巴西橫斷面研究提供了臨床支持[17-18]。該研究納入20例接受DMT治療的未成年SMA患者，結果顯示，盡管患兒運動功能評分仍較低，但其生活質量評分已接近健康兒童范圍。曹蕾教授分析指出，這說明在DMT基礎上配合物理治療、營養支持等多維度管理，能顯著改善患者實際生活體驗。同時，由于運動功能評估可能受脊柱側凸、關節攣縮等因素干擾，療效評估需綜合多方面指標。

在DMT方面，利司撲蘭近期取得系列重要進展。

癥狀前患者的療效驗證

1、中國首例經新生兒篩查確診的SMA患兒，在出生后12天即啟動利司撲蘭治療，隨訪14個月時已達成獨立行走里程碑，運動發育與正常兒童相當，首次驗證了早于說明書年齡用藥的療效與安全性[19]。

2、一項美國真實世界研究顯示，16例在2月齡前啟動治療的患兒，6個月后其運動里程碑均達到健康兒童發育時間窗，且均無需通氣支持，住院率極低[20]。

3、RAINBOWFISH研究事后分析表明，利司撲蘭治療2年能有效維持或改善癥狀前患兒的延髓功能，保障其正常吞咽與進食能力[21]。

癥狀患者的持續獲益

1、中國多中心真實世界研究證實，利司撲蘭能顯著改善1型、2型及3型SMA患兒的運動功能，且安全性良好[22]。

2、國際注冊中心（Cure SMA CDR）數據顯示，無論作為起始治療或從其他DMT轉換而來，多數患者在接受利司撲蘭治療后，其運動功能評分均可保持穩定或獲得改善[23]。

3、美國多中心病例系列研究提示，對于基因治療后療效仍不理想的患者，加用利司撲蘭可能進一步提升其運動、呼吸及延髓功能[24]。

在治療策略與藥物經濟學方面，近期研究也為臨床決策提供了參考。MAIC間接比較分析表明[25]，與對照組相比，接受利司撲蘭治療的患兒全因死亡率降低78%（總體生存期 MAIC HR 0.22，95% CI 0.04–0.47；未校正HR 0.35，95% CI 0.13–0.95），患兒死亡或永久性輔助通氣發生率降低81%（無事件生存期 MAIC HR 0.19 ，95% CI 0.07–0.35；未校正HR 0.24，95% CI 0.12–0.49）。此外，中國成本效益分析指出[26]，利司撲蘭具有更高的質量調整生命年（QALY），其增量成本效益比（ICER）提示在我國醫療體系下可能更具經濟性優勢。曹蕾教授表示，這些從療效、安全性到可及性與經濟性的多層次證據，共同構建了SMA管理日益完善的治療體系。

小結

曹蕾教授總結指出，在疾病本質層面，研究不僅明確了SMA遺傳機制，還揭示了兒童與成人患者在臨床表現與生物標志物的顯著差異，為分層診療奠定了基礎。在防治策略上，干預窗口持續前移：新生兒篩查能顯著改善預后，而對SMN2拷貝數為2的嚴重類型，治療探索已延伸至產前階段。在長期管理方面，以利司撲蘭為代表的精準治療展現出改善運動功能、維持延髓能力、治療依從性高等優勢，結合多學科綜合管理模式，共同支撐起患者全生命周期的管理。這標志著SMA已從無藥可治轉變為可防、可治、可管的慢性疾病，是精準醫療的重要實踐成果。

調研問題

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