為什么壓力大時總提不起勁？華盛頓大學團隊揭示壓力激活腦內特定神經元導致動機減退的機制

內源性阿片肽N/OFQ及其受體NOPR參與調控動機、食欲和厭惡等行為，而這些功能在壓力下一旦失調，就可能引發焦慮、抑郁等精神疾病。雖然N/OFQ-NOPR系統被認為是治療這類疾病的潛在靶點，但還不清楚壓力究竟如何影響它在中腦獎賞環路中的活動。

2025年12月20日，華盛頓大學Michael R. Bruchas團隊在Neuropsychopharmacology發表：Identification of a stress-sensitive endogenous opioidcontaining neuronal population in the paranigral ventral tegmental area，揭示了在腹側被蓋區旁黑質中鑒定出一種對壓力敏感的含內源性阿片肽的神經元群體。

作者聚焦于腹側被蓋區旁黑質（pnVTA）中一群表達N/OFQ的神經元（pnVTAPNOC），它們已被證明可通過局部激活NOPR，抑制VTA多巴胺神經元活性，從而降低動機。本研究發現，這類pnVTAPNOC神經元在多種急性應激刺激下均被顯著激活，表明它們可能作為連接應激與動機減退的關鍵節點，在應激相關精神障礙的發病機制中發揮重要作用。

圖一 pnVTAPNOC神經元在暴露于急性應激源時被激活

位于pnVTA的含N/OFQ神經元（即pnVTAPNOC神經元）具有抑制動機行為的作用。已知應激也會破壞動機，盡管已有證據將N/OFQ與應激聯系起來，但應激對這一神經元群體活動的影響尚不清楚。重要的是，應激暴露對動機的影響會因應激源的形式和持續時間不同而有所差異。

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結果：

為評估多種應激條件對pnVTAPNOC神經元活動的影響，作者在PNOC-Cre小鼠的pnVTA中注射了Cre依賴的GCaMP6s病毒并植入光纖以記錄小鼠在暴露于多種應激刺激期間pnVTA中N/OFQ神經元（即pnVTAPNOC神經元）的鈣活動。注射后3至4周，觀察到在輕度足底電擊刺激下，pnVTAPNOC神經元出現顯著而短暫的激活；在20秒尾部提拉過程中也觀察到類似激活；此外，在向胡須施加短暫0.1秒氣流刺激時，同樣引發了該神經元群體的激活。有趣的是，pnVTAPNOC神經元的活動與應激刺激的持續時間嚴格同步。在2秒足底電擊或0.1秒氣流刺激結束后，神經元活動迅速恢復至基線水平；但在20秒尾部懸吊期間，其活動則持續處于升高狀態。在上述各類應激條件下，作者未發現應激期間pnVTAPNOC神經元活動存在性別依賴性差異。值得注意的是，pnVTAPNOC神經元對每次足底電擊前10秒的聲音提示并無激活反應，表明這些神經元對壓力具有選擇性敏感性，而非對所有顯著刺激都做出非特異性反應。

圖二 致焦慮的探索行為驅動pnVTAPNOC神經元活動

接下來，作者評估了在天生具有致焦慮性的探索行為過程中pnVTAPNOC神經元的活動動態。在曠場實驗中，當動物從場地邊緣的“安全”區域進入開放且“危險”的中心區域時，檢測到鈣信號活動顯著增強。在高架零迷宮實驗中，當動物進入無遮蔽的開放臂時，也觀察到了類似的活動增強。在曠場實驗或高架零迷宮實驗中均未發現性別依賴性差異。這些結果表明，pnVTAPNOC神經元也會被天生具有壓力性的環境刺激所激活。

圖三 pnVTAPNOC神經元的活動在面對捕食者威脅時被激活

作者進一步通過記錄小鼠在不同捕食性應激刺激下的鈣活動來表征pnVTAPNOC神經元對應激的敏感性。當暴露于模擬空中捕食者威脅的逼近視覺刺激時，雄性小鼠表現出pnVTAPNOC神經元鈣活動的顯著增強，而雌性小鼠則未出現這種反應。作者還評估了pnVTAPNOC神經元對一種令人厭惡的捕食者氣味（2% 2MT，一種捕食者尿液衍生物）以及一種非厭惡性的新奇氣味（2% 薄荷油）的鈣活動動態，后者作為顯著性刺激對照。結果發現，令人厭惡的2MT捕食者氣味引發了強烈且持續的鈣活動升高，而非厭惡性的薄荷油則未引起任何反應。這些數據與最初的發現一致，即pnVTAPNOC神經元選擇性地被應激性刺激激活，并揭示了在面對某些捕食性應激源時，雄性小鼠中可能存在性別依賴的環路水平效應。

圖四 雌性小鼠在逼近威脅下僵直更久

在足底電擊期間，所有雄性和雌性小鼠在電擊開始后均表現出“逃跑”式的逃避反應。

結果：

雄性和雌性小鼠啟動逃跑行為的潛伏期也相似。在每次足底電擊前的提示音階段，兩性之間在行為反應上也未檢測到顯著的性別差異。這些結果表明，盡管在電擊過程中pnVTAPNOC神經元活動存在性別差異，但這種差異并未伴隨明顯的兩性行為差異。在逼近威脅應激下，盡管小鼠個體在應對策略上表現出更大的變異性，但選擇逃跑、僵直或不采取明顯策略的雄性和雌性小鼠比例相似。然而，在逼近刺激后的最初10秒內，作者觀察到兩性在pnVTAPNOC信號上的主要差異。由于在此情境中，僵直比逃跑更常見，量化了兩性小鼠在這10秒窗口內僵直的總時長。有趣的是，雌性小鼠在此期間的僵直時間顯著長于雄性小鼠。這些發現表明，在雌性小鼠中觀察到的逼近刺激下pnVTAPNOC神經元缺乏激活的現象，與性別特異性的僵直行為差異相一致。

總之，作者的發現揭示了應激如何調控VTA中N/OFQ神經元的活動，深化了對N/OFQ系統在應激與動機缺陷之間作用的理解。未來研究應聚焦慢性應激對pnVTAPNOC神經元的長期影響，并評估靶向該環路中NOPR的拮抗策略在治療應激相關快感缺失中的潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02292-z

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