眼睛出現“黑洞”，約2億人面臨“失明”風險！科學家正用新療法助力奪回光明

編者按：年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種嚴重的眼部疾病，患者會逐漸失去中央視野甚至可能失明。文獻數據顯示，全球受AMD困擾的人群接近2億。早期醫學界缺乏阻止AMD進展的有效手段，近年來各類靶向療法的出現改善了這一局面，此外多種創新療法正處于研發階段。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括AMD在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

導致視力“黑洞”的疾病

19世紀中葉，醫學界開始注意到一種進展緩慢卻極具破壞性的眼部疾病。患者往往最初只是感覺視力下降、視物變形，隨后中央視野逐漸模糊，最終部分“失明”。眼科檢查顯示，他們視網膜中央的黃斑區域出現異常白色沉積或出血灶，但這些病變究竟從何而來，當時尚無定論。

破解這一謎題的關鍵線索，來自荷蘭眼科病理學家Franciscus Donders博士。他在顯微鏡下研究逝者的眼球組織時發現，退化的視網膜中常可見一種稱為玻璃膜疣（drusen）的異常沉積物。這些病變的斑點會壓迫視網膜結構，干擾視網膜色素上皮細胞的正常功能，且在七八十歲的老年人中尤為常見。盡管Donders博士并未為這一病癥命名，但他的發現為理解這種疾病的本質奠定了基礎。

此后的一百多年里，研究者逐步將老年性視力減退、黃斑結構異常以及視網膜血管滲漏等現象串聯起來，并提出多種不同的描述方式。直到20世紀80年代，“年齡相關性黃斑變性”（age-related macular degeneration，AMD）這一名稱才被正式確立并廣泛采用。

根據發表在醫學雜志

JAMA

圖片來源：123RF

AMD通常分為兩種類型：萎縮性（干性）和滲出性（濕性）。其中，干性AMD約占全部病例的85%，其主要特征是視網膜色素上皮細胞和光感受器細胞逐步退化，同時伴隨慢性炎癥反應和氧化應激水平升高。

濕性AMD雖僅占約15%，卻是嚴重視力喪失的主要“元兇”。在炎癥加劇的背景下，異常的新生血管會在視網膜及其下方瘋狂生長。這些新生血管結構脆弱，極易破裂，導致血液和脂質滲漏并在視網膜中堆積，進一步壓迫并損傷感光細胞和視網膜色素上皮細胞，最終引發不可逆的細胞死亡。

由于黃斑是視網膜中光感受器最密集的區域，病變對其破壞尤為嚴重。對患者而言，中央視野仿佛被一個不斷擴大的“黑洞”吞噬，只能依靠周邊視力勉強感知世界。

20世紀80年代，激光光凝療法曾是濕性AMD的主要干預手段，它通過直接破壞異常新生血管來延緩疾病進展。然而，這種方法具有明顯的破壞性，常伴隨視野缺損，且復發率較高。隨后出現的光動力療法提高了治療的精準度，但依然無法從根本上阻斷血管生成過程，患者需要反復接受治療。

因此，AMD患者迫切需要一種能夠從源頭切斷致病信號、真正阻止視力持續喪失的治療策略。

濕性AMD治療的里程碑

進入21世紀后，科學界對血管內皮生長因子（VEGF）的認識發生了關鍵轉變，為濕性AMD的治療打開了全新的突破口。

在正常生理狀態下，VEGF對眼部健康至關重要：它參與脈絡膜毛細血管的維持與發育，保障視網膜神經元的血液供應，避免因缺血而發生細胞凋亡。但一旦VEGF表達失控，黃斑區域的血管生成信號便會被異常放大，誘發侵襲性的新生血管生長，最終造成不可逆的中心視力損傷。

這一發現，使“靶向VEGF”成為濕性AMD治療的核心策略。

圖片來源：123RF

2004年，Macugen（pegaptanib）獲美國FDA批準上市，成為首個用于治療濕性AMD的抗VEGF藥物。它通過高度特異性的方式，選擇性結合VEGF-A165這一關鍵致病亞型，阻斷其促血管生成作用，從而改善患者視力。

然而，隨著研究深入，人們逐漸意識到VEGF-A165并非唯一的“幕后推手”，其他VEGF亞型同樣參與了疾病進程。Macugen的高度選擇性，也意味著其阻斷范圍相對有限。即便如此，這款藥物的成功仍具有里程碑意義——它驗證了通過玻璃體內注射抗VEGF藥物治療濕性AMD的安全性與可行性，為后續療法鋪平了道路。

很快，另一種改變治療格局的藥物登上舞臺。

由基因泰克（Genentech，現為羅氏旗下子公司）研發的Lucentis（ranibizumab，雷珠單抗），是一種人源化抗VEGF單克隆抗體片段。相比之下， Lucentis更像一把更高效的“萬能鑰匙”，能夠以極高親和力同時中和所有VEGF-A亞型。

其3期臨床試驗結果顯示：每月接受玻璃體注射Lucentis的濕性AMD患者中，超過94%的人成功避免了視力進一步下降，而對照組這一比例僅約62%。此外，約四分之一至三分之一的患者視力出現了顯著改善。在另一項關鍵試驗中，Lucentis的療效也明顯優于光動力療法。2006年，Lucentis獲FDA批準上市，成為濕性AMD的標準治療方案。

2011年，拜耳（Bayer）與再生元（Regeneron）聯合推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普），開啟了抗VEGF治療的又一次升級。Eylea是一種重組融合蛋白，其結構模擬了VEGF受體1和受體2的關鍵結合域，能夠更牢固地“捕獲”VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子（PlGF），從而實現更持久的抑制效果。

得益于這種設計，患者在最初三個月內每月注射一次后，便可轉為每兩個月注射一次Eylea，其療效與每月注射Lucentis相當。這意味著年注射次數可從12次減少至8次，大幅降低了治療負擔以及反復眼內注射帶來的潛在風險。

Eylea的問世使濕性AMD的長期治療管理變得更加可持續，為患者和臨床醫生提供了更為靈活、現實的選擇。

“一石二鳥”的新策略

隨著抗VEGF療法在臨床中的廣泛應用，另一個問題逐漸浮出水面：并非所有濕性AMD患者都能從中獲得理想療效，部分患者對治療反應有限，甚至會隨著時間推移出現耐藥現象。為了改善這類患者的預后，研究者開始將目光投向除VEGF之外的其他血管生成相關信號通路。

血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）正是在這一背景下進入視野的關鍵分子。研究發現，Ang-2不僅參與血管生成過程，還與炎癥反應密切相關。在病理狀態下，Ang-2往往與VEGF-A協同作用，通過削弱血管壁穩定性，促使異常新生血管形成并發生滲漏，同時放大炎癥反應，從而推動AMD等多種視網膜疾病的發生與進展。這一認識促使科學家提出了新的治療思路：同時阻斷Ang-2與VEGF-A，或許能夠更全面地抑制疾病驅動信號。

這一設想很快在臨床中得到了驗證。2022年1月，美國FDA批準了基因泰克研發的雙特異性抗體Vabysmo（faricimab，法瑞西單抗）上市，用于治療濕性AMD。這是首款獲批用于眼科疾病的雙特異性抗體，標志著濕性AMD治療策略的一次重要升級。

值得注意的是，Vabysmo的首批適應癥除了濕性AMD，還包括糖尿病性黃斑水腫（diabetic macularedema，DME）。DME是全球范圍內超過2000萬人受影響的視網膜疾病，也是工作年齡人群視力喪失的主要原因之一。在高血糖長期作用下，患者的視網膜血管通透性增加，液體滲漏并在黃斑區積聚，導致視力逐步受損。

在針對濕性AMD和DME的多項臨床試驗中，Vabysmo展現出令人矚目的治療優勢。與每兩個月給藥一次的標準抗VEGF療法相比，Vabysmo將給藥間隔延長至每四個月一次，在帶來相當甚至更優的視力改善效果的同時，保持了良好的安全性和耐受性。2024年公布的一項臨床研究顯示，經過長達4年的Vabysmo治療，超過90%的DME患者達到了癥狀消失的評估標準，提示其在慢性視網膜疾病長期管理中的潛力。

此外，其他類型的療法同樣在助力治療AMD。

REGENXBIO與艾伯維（AbbVie）聯合開發的在研療法ABBV-RGX-314，使用腺相關病毒8（AAV8）載體攜帶表達抗VEGF抗體片段的基因。其在體內表達的蛋白通過阻斷VEGF信號傳導，抑制血管生成和視網膜液體聚集。

另一款能夠抑制4種血管生成因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF）的在研基因療法4D-150，也在治療濕性AMD的2期臨床試驗中呈現出積極數據。

在干性AMD方面，靶向C3補體蛋白的療法Syfovre（pegcetacoplan），以及抑制C5補體蛋白的RNA適配體（aptamer）療法Izervay（avacincaptad pegol）相繼上市，成為前兩款獲FDA批準用于治療干性AMD引起的地圖樣萎縮的療法。

一體化平臺賦能眼科新藥研發

從最初只能等待中央視野逐漸丟失，到激光與光動力療法延緩失明，再到各類創新療法長期穩住視力，濕性AMD的治療史見證了科學界、產業界與這類眼部疾病抗爭的征程。如今，科學家們不再只是被動地封堵異常血管，而是開始同時干預多條致病通路，讓疾病的長期管理變得更加可控。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興在25年發展歷程中助力合作伙伴，加速治療AMD的創新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

例如，藥明康德生物學業務平臺體內藥理學部眼科藥效平臺專注于眼部疾病的研究與治療，驗證了多種眼部疾病模型，同時可以提供系統的眼科藥效評價、non-GLP安全性評價、PK分析等服務。此外，藥明康德DMPK已建立臨床前動物眼科藥代評價平臺，能夠熟練操作臨床前大小動物的各種眼局部給藥、各種眼部細分組織的樣品采集和藥物濃度分析。藥明康德DMPK的定量全身放射自顯影技術（QWBA）平臺可用于評價眼科藥物在臨床前動物眼部各精細組織的分布情況，為客戶的新藥研發提供助力。

對AMD患者來說，每一款新藥的問世都意味著能更好地維持視力、看清世界。在這條追光之路上，我們期待更多療法早日到來，讓AMD患者擁抱美好的光明未來。

參考資料：

[1] de Jong PT. A Historical Analysis of the Quest for the Origins of Aging Macula Disorder, the Tissues Involved, and Its Terminology. Ophthalmol Eye Dis. 2016 Nov 1;8(Suppl 1):5-14. doi: 10.4137/OED.S40523

[2] Fabre, M. et al., Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules 2022, 27, 5089. https://doi.org/10.3390/molecules27165089

[3] Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-Related Macular Degeneration: A Review. JAMA. 2024;331(2):147–157. doi:10.1001/jama.2023.26074

[4] Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-1431. DOI: 10.1056/NEJMoa054481

[5] Ring Therapeutics Presents New Data on Anellogy? Platform at the 27th Annual American Society of Gene & Cell Therapy Conference. Retrieved May 9, 2024, from https://ringtx.com/news/ring-therapeutics-presents-new-data-on-anellogy-platform-at-the-27th-annual-american-society-of-gene-cell-therapy-conference/

[6] U.S. FDA Approves Expanded Label for Astellas' IZERVAY? (avacincaptad pegol intravitreal solution) for Geographic Atrophy. Retrieved February 13, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-label-for-astellas-izervay-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-for-geographic-atrophy-302375403.html

[7] Roche’s Susvimo maintains vision over five years with two refills per year in people with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Retrieved August 1, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/01/3126063/0/en/Roche-s-Susvimo-maintains-vision-over-five-years-with-two-refills-per-year-in-people-with-neovascular-age-related-macular-degeneration-nAMD.html

[8] Roche’s Vabysmo showed extended durability, continued efficacy and a consistent safety profile in long-term diabetic macular edema (DME) study. Retrieved July 17, 2024, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-07-17b

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