抗衰別忽視用藥坑！補充關鍵菌，修復腸道P-gp，降低用藥風險

吃同一顆藥，年輕人安然無恙，老人卻可能瞬間出現頭暈、惡心，甚至心悸、昏厥，為什么會這樣？我們習慣把原因歸咎于“老年人肝腎差”，但卻不知道，我們體內還存在著另一道被長期忽視的化學防線——腸道細胞上的排毒泵：P-糖蛋白（P-gp）

P-gp是腸道上皮細胞膜上的一種主動外排泵，可以識別并攔截危險分子——包括特定口服藥物、外源性毒素及代謝廢物，將這些物質從細胞內部泵回腸腔，從而嚴格限制其進入血液循環。

然而，這道關鍵防線會隨衰老而衰退。近期，《Nature Communications》上的一項研究發現：衰老導致的腸道菌群失調，特別是名為“內臟臭氣桿菌（O.splanchnicus）”的有益菌減少，會直接導致排毒泵P-gp功能衰退，從而使藥物更容易被吸收進血液，最終導致不良反應風險飆升

這項研究不僅清晰地揭示了老年人用藥風險升高的一個新機制，更重要的是，它還發現了潛在的修復方法。這可為吃藥安全這件關乎生命的大事，帶來了一個實實在在的新希望。





核心問題：腸道排毒泵P-gp衰退，藥物不良反應風險飆升

作為防御危險分子的第一道生化防線，P-gp的功能強弱直接決定了口服藥物的吸收程度和潛在毒性。然而，已有多重證據表明，P-gp的功能會隨衰老而發生衰退。

圖注：P-gp的表達與功能隨衰老而發生衰退
1）人類隊列的直觀證據
對P-gp底物藥物進行分析，主要包括用于預防房顫卒中的直接口服抗凝藥（如達比加群、利伐沙班等）、治療心力衰竭的地高辛，以及抗過敏藥非索非那定。結果顯示老年人（≥75歲）體內的系統藥物暴露量平均比年輕人高出約2倍，且個體間的濃度差異增加了約150%。這意味著，相同劑量下，老年人血液中的藥物濃度更高、風險更大

圖注：老年人血液中藥物濃度翻倍，用藥風險增加

并且單細胞轉錄組分析顯示，腸道上皮細胞中編碼P-gp的ABCB1基因，表達水平隨年齡增長而明顯下降，衰老正從源頭上關閉排毒泵的生產指令。

為了進一步明確腸道P-gp功能衰退對藥物暴露的獨立影響，研究團隊做了模型預測——僅調低小腸P-gp活性，保持肝、腎等參數不變。結果發現僅P-gp活性下降這一項，就足以使特定藥物（如達比加群）的血藥濃度翻倍。這證明P-gp衰退本身就是導致藥物暴露激增的一個獨立且充分的機制。
2）小鼠模型驗證
研究用22-26月齡的老年小鼠（相當于人類70歲以上），和3月齡的年輕小鼠做對比，發現：老年小鼠的空腸、回腸中，P-gp蛋白和ABCB1 mRNA水平都顯著低于年輕小鼠。這說明跨物種中也會存在P-gp的衰退現象

圖注：老年小鼠空腸、回腸中的P-gp蛋白水平顯著降低

科學家們進一步追根溯源，找到了P-gp衰退的背后推手——衰老導致的腸道菌群失調。

團隊發現，來自老年小鼠/老年人的糞便提取液，會直接抑制腸道細胞中P-gp的表達。并且將老年小鼠的腸道菌群移植給清空原有菌群的年輕小鼠，后者的P-gp蛋白和ABCB1表達水平也會下降，成功復制衰老表型。說明衰老伴隨的腸道菌群失調，是直接導致P-gp功能衰退的驅動因素。

圖注：將老年小鼠的腸道菌群移植給年輕小鼠，后者腸道P-gp蛋白水平也會顯著下降

至此，一個從現象到機制的完整鏈條已經清晰：衰老→腸道菌群失調→P-gp功能下降→藥物泵回能力減弱→血藥濃度升高→不良反應風險飆升。那下一步，就是要在數以千計的腸道微生物中，找出主導這一切的主角。




破局之道：鎖定關鍵菌 + 代謝物，精準修復P-gp

No.1
鎖定關鍵菌：O.splanchnicus

首先，通過對比年輕與衰老個體（人類+小鼠）的腸道菌群發現，在眾多衰老相關變化的菌群中，包括O.splanchnicus在內的部分菌群的豐度發生了顯著且一致的下降。且多組學數據分析揭示，“巖藻糖生物合成”通路是衰老個體中衰退最顯著的代謝通路之一，而該通路的關鍵基因正富集于O.splanchnicus。

圖注：人類腸道菌群衰老變化全景（屬水平）：年輕組與老年組腸道菌群中，相對豐度存在顯著差異的菌屬

進一步驗證其功能：給清空原有菌群的小鼠腸道補充O.splanchnicus，P-gp蛋白和ABCB1基因表達水平均被顯著提升。說明O.splanchnicus的減少，就是衰老導致P-gp下降的關鍵原因。

圖注：通過宏基因組分析和16S rRNA測序分析鎖定O.splanchnicus

No.2
找到關鍵代謝物：GDP-L-巖藻糖

那O.splanchnicus如何發揮作用？科學家們發現一個關鍵差異：一種名為GDP-L-巖藻糖的代謝物，在年輕小鼠腸道中的相對豐度顯著高于老年小鼠，并且合成GDP-L-巖藻糖的兩個關鍵酶基因——GMDS和TSTA3，在年輕菌群中更豐富，且主要存在于擬桿菌門（包括O.splanchnicus）中。

那O.splanchnicus很可能就是通過產生GDP-L-巖藻糖來發揮作用。驗證緊隨而至：在體外用GDP-L-巖藻糖直接處理Caco2、LS180、T84三種腸道細胞，可上調P-gp的表達；在體內，給小鼠補充GDP-L-巖藻糖，同樣能恢復其腸道中衰退的P-gp水平。

圖注：補充GDP-L-巖藻糖可顯著提高腸道P-gp和編碼基因ABCB1的表達水平

這些結果表明，O.splanchnicus就是通過分泌GDP-L-巖藻糖，來調控P-gp表達。

No.3
破解分子機制，理清修復鏈路

為了揭示深層機制，研究團隊又通過一系列分子生物學實驗，理清了一條清晰的細胞內信號傳導鏈：

• 接收信號：O.splanchnicus促進GDP-L-巖藻糖合成，后者進入腸道細胞后，與eIF4E蛋白直接結合，并促進其磷酸化激活。
  
  
• 激活通路：激活的eIF4E啟動下游信號，又激活轉錄因子c-Jun，c-Jun進一步結合到ABCB1（編碼P-gp）基因的啟動子區域。
  
  
• 轉錄調控：c-Jun結合后驅動ABCB1基因的轉錄增強，從而合成更多的P-gp蛋白。還通過敲低eIF4E/c-Jun，發現GDP-L-巖藻糖無法再誘導P-gp表達，證明了這條通路的必要性。
  

圖注：O.splanchnicus通過合成GDP-L-巖藻糖促進P-gp表達的機制示意圖

No.4
工程菌驗證，為臨床轉化鋪路

最后，驗證這條通路的可行性，并為后續應用打基礎。研究團隊改造出一種能生產GDP-L-巖藻糖的工程菌，將其定植于已清空原有菌群的小鼠中，結果發現：工程菌也可以通過GDP-L-巖藻糖成功提升P-gp水平。

原來，整個復雜機制的核心就在于GDP-L-巖藻糖這一代謝物，通過工程菌或直接補充代謝物，就能精準調控P-gp功能，為規模化臨床應用提供了思路




P-gp的臨床/健康意義 & 行動指南

日常生活中，從老年用藥安全到腸道炎癥、甚至一些不明原因的食物不耐受等健康問題，都與P-gp息息相關。

用藥安全新視角：從關注肝腎到腸道菌群

• 精準識別高危人群：兩個年齡和腎功能相近的老人，可能因腸道菌群狀況不同，用藥風險也截然不同。未來的精準用藥，或可通過檢測關鍵菌或其代謝物水平，更早識別出“腸道排毒屏障”功能提前衰退的真正高危個體。
  
  
• 重新審視風險因素：這項研究提示，腸道菌群的穩定性本身應被視為一個重要的用藥安全考量點。例如，在使用可能擾亂菌群的藥物（如抗生素）期間或之后，除了關注已知的藥物代謝變化，還需警惕其對其他藥物代謝潛能的間接影響。
  
  
• 從被動減少藥量到主動修復：以往應對老年用藥風險問題，只能被動減少劑量，但卻可能影響療效。未來或可嘗試新策略：在用藥周期前后，通過益生菌/元等方式，主動將患者的腸道P-gp功能提升至更佳狀態，從而在確保療效的同時，擴大安全窗口。
  

腸道炎癥新解：P-gp失靈，加劇炎癥反應
傳統治療炎癥性腸病（IBD），大多聚焦于抑制過度激活的免疫，但本研究提示我們：P-gp功能衰退可能導致促炎物質在腸道中蓄積，從而加劇炎癥反應。未來的腸炎治療策略，或許可以在抑制免疫之外，加入菌群排毒的輔助策略。


食物不耐受：可能是P-gp的化學屏障變弱
當你吃下某些食物后感到腹脹不適，但又排除過敏和乳糖不耐受，那問題可能就出在P-gp上。研究表明，我們日常攝入的某些特定成分，例如廣泛使用的人工甜味劑安賽蜜和三氯蔗糖，在達到日常飲食中的濃度時，就可能抑制腸道P-gp的轉運功能，這或許是導致部分非特異性食物不耐受或敏感癥狀的新機制[2-3]。


腸道排毒能力并非天生，可被調控
那么，基于現有的科學認知，我們可以通過以下策略，主動維護和增強體內的這道化學防線。


未來，隨著益生菌、工程菌或代謝物補劑的臨床轉化，我們或許能真正實現“精準調控腸道排毒”，為腸道炎癥、食物不耐受等問題提供新方案，更可以讓老年人用藥更安全、更放心！

[本文的名稱是《Odoribacter splanchnicus rescues aging-related intestinal P-glycoprotein damage via GDP-L-fucose secretion》，發表于《Nature Communications》期刊，通訊作者是北京大學基礎醫學院的鄭樂民教授和北京大學第三醫院的劉東陽研究員。第一作者是北京大學第三醫院的崔誠副研究員。本研究資助來源: 國家自然科學基金（82104293），北京市自然科學基金（L232031；J230039）等。]


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參考文獻