Cell Rep | 解鎖大腦止痛抗郁密碼！中科大張艷/劉新峰/胡偉團隊揭示慢性疼痛與共病抑郁的關鍵神經環路

慢性疼痛和抑郁癥就像一對 “難纏的伙伴”，常常形影不離，讓無數人陷入 “越痛越抑郁，越抑郁越痛” 的惡性循環。你可能會好奇，這兩種看似不同的痛苦，為什么會緊緊糾纏？我們的大腦里，到底藏著怎樣的 “開關”，能同時牽動疼痛的感官和低落的情緒？中國科學技術大學的研究團隊發現，答案可能藏在大腦一個叫 “伏隔核內側殼” 的區域里。

來自中國科學技術大學附屬第一醫院的張艷/劉新峰/胡偉研究團隊做了一項專門研究，標題為《The medial shell of nucleus accumbens regulates chronic pain and comorbid depression via separate downstream targets in male mice》，相關成果將于2026年1月27日發表在《Cell Reports》期刊上。研究明確伏隔核內側殼（NAcMed）中 D1-MSNs 和 D2-MSNs 通過兩條獨立下游通路實現功能分工：NAcMed D1-MSNs→丘腦背內側核（MD）通路調控慢性疼痛共病抑郁，NAcMed D2-MSNs→外側下丘腦（LH）通路調控慢性疼痛，為開發精準靶向治療方案提供了關鍵神經環路基礎。

這個發現就像為我們打開了一扇新大門，不僅揭開了慢性疼痛與抑郁癥共生的神秘面紗，更讓精準治療成為可能 —— 未來或許能通過靶向這些特定神經通路，既緩解疼痛，又改善情緒，讓被雙重痛苦困擾的人們找到真正的解脫。

慢性疼痛對NAcMed中D1-MSNs和D2-MSNs活性的影響

研究采用 SNI 模型構建慢性疼痛及共病抑郁模型，結合在體光纖光度法和離體膜片鉗技術，探究兩類神經元的活性變化。SNI 術后，小鼠表現出持續 6 周的機械痛敏，抑郁樣行為僅在術后 6 周出現，表現為懸尾實驗（TST）不動時間增加和蔗糖偏好實驗（SPT）偏好度降低，而焦慮樣行為在術后 2 周和 6 周均有表現。

通過病毒靶向標記，D1-MSNs 和 D2-MSNs 的病毒靶向特異性分別高達 84% 和 85%，脫靶率極低。機械痛敏測試中，術前不會引發縮爪反應的 0.07g von Frey 細絲刺激，在 SNI 術后 2 周和 6 周均能誘發兩類神經元鈣信號顯著減弱，假手術組無此變化。抑郁相關行為測試中，D1-MSNs 對 TST 掙扎行為和 SPT 蔗糖舔舐行為的激活幅度呈進行性衰減，6 周時與抑郁樣行為同步達顯著水平；D2-MSNs 的激活抑制在術后 2 周即出現，且持續至 6 周。

離體膜片鉗記錄顯示，兩類神經元在 SNI 術后 2 周放電率已顯著低于假手術組，但 6 周時未進一步下降。為驗證 D2-MSNs 早期活性降低是否驅動 D1-MSNs 功能異常，長期抑制 naive 小鼠 NAcMed D2-MSNs，發現并未改變 D1-MSNs 興奮性，也未誘導抑郁樣行為，表明 D2-MSNs 低活性是慢性疼痛早期相關指標，但非驅動 D1-MSNs 功能障礙的唯一因素。綜上，慢性疼痛導致 NAcMed 中兩類 MSNs 活性均降低，且功能異常存在時間差異性。

NAcMed中D1-MSNs和D2-MSNs的功能特異性

為明確兩類神經元功能分工，研究通過化學遺傳學方法特異性激活 NAcMed 中的 D1-MSNs 或 D2-MSNs，結合多種行為學測試驗證。病毒標記結果顯示，mCherry 陽性神經元與 D1、D2 受體陽性神經元共定位率分別約 85% 和 94%，膜片鉗記錄證實 CNO 處理后兩類神經元均能有效激活。

行為學結果表明，D2-MSNs 激活具有顯著鎮痛效應：在 naive 小鼠中，可提高機械痛閾和熱痛閾；在 SNI 術后 2 周和 6 周模型小鼠中，能緩解機械異常性疼痛和熱痛敏，且對辣椒素和夾捏誘導的自發性疼痛也有抑制作用，兼具誘發性和持續性疼痛調控能力。而 D1-MSNs 激活對各時間點疼痛閾值無影響，不具備鎮痛功能。

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抑郁樣行為調控方面，D1-MSNs 激活表現出明確抗抑郁效應：SNI 術后 6 周，激活 D1-MSNs 的小鼠蔗糖偏好度升高，TST 不動時間縮短，抑郁樣行為改善；D2-MSNs 激活對抑郁相關表型無影響。假手術組也觀察到類似表型，排除手術干擾。條件性位置偏好（CPP）實驗顯示，激活兩類神經元均能在 naive 小鼠和慢性疼痛模型小鼠中誘導 CPP 效應，提示 MSN 亞型功能存在重疊。通過轉基因小鼠重復實驗，驗證了 D1-MSNs 調控共病抑郁、D2-MSNs 調控慢性疼痛的功能特異性。

NAcMed D1-MSNs→MD通路對抑郁樣行為的調控

基于功能差異，研究聚焦 MD、LH 和 VM 等下游區域，探索 D1-MSNs 的特異性投射通路。通過病毒追蹤和光遺傳學技術，證實 NAcMed D1-MSNs 向 MD 存在單突觸 GABA 能投射：藍光刺激 NAcMed D1-MSNs 終端可在 MD 神經元中誘發抑制性突觸后電流（IPSCs），該電流可被 TTX 阻斷、4-AP 部分挽救，被 GABA 受體拮抗劑 bicuculline 完全阻斷；逆行追蹤實驗進一步從解剖學上確認了該通路存在。

功能驗證顯示，光遺傳學激活該通路對 naive 小鼠基礎痛閾和 SNI 模型小鼠疼痛超敏均無影響，但能顯著改善 SNI 術后 6 周小鼠的抑郁樣行為，且在慢性社交挫敗應激（CSDS）模型中也表現出抗抑郁效應，說明其抗抑郁作用不局限于疼痛相關抑郁。CPP 實驗表明，該通路激活能在 naive 小鼠和 SNI 模型小鼠中誘導位置偏好，參與獎賞加工。

抑制該通路則會導致 naive 小鼠出現抑郁樣行為，表現為 TST 不動時間延長、蔗糖偏好降低，同時引發條件性位置厭惡，而對痛閾無影響。這些雙向調控結果證實，NAcMed D1-MSNs→MD 通路是慢性疼痛共病抑郁的關鍵調控通路，參與情緒效價編碼，具備成為治療靶點的潛力。

NAcMed D2-MSNs→LH通路對慢性疼痛的調控

研究進一步探索 D2-MSNs 調控慢性疼痛的特異性下游通路，發現 NAcMed D2-MSNs 向 LH 存在單突觸 GABA 能投射。電生理數據證實，藍光刺激 NAcMed D2-MSNs 終端可在 LH 神經元中誘發 IPSCs，逆行追蹤實驗顯示 NAcMed 中被標記的神經元部分表達 D2 受體，確認該通路存在。

行為學測試表明，光遺傳學激活該通路可顯著提高 naive 小鼠和 SNI 模型小鼠的機械痛閾和熱痛閾，緩解慢性疼痛；且僅在疼痛狀態下誘導 CPP 效應，提示其獎賞效應與疼痛緩解相關。該通路激活對抑郁樣行為和運動能力無影響，證實其特異性調控疼痛。

抑制該通路則會導致 naive 小鼠出現機械和熱痛敏，但不引發抑郁樣行為或條件性位置厭惡，且不影響運動能力。此外，NAcMed D2-MSNs 向 MD 或 VM 的投射通路激活，均未表現出鎮痛或抗抑郁效應，進一步證實 NAcMed D2-MSNs→LH 通路是調控慢性疼痛的特異性通路。

總結

該研究聚焦慢性疼痛與共病抑郁的神經環路機制，以雄性小鼠為研究對象，揭示伏隔核內側殼（NAcMed）中兩類中等棘神經元（D1-MSNs、D2-MSNs）通過獨立下游通路實現功能分工。研究采用 SNI模型構建慢性疼痛及共病抑郁模型，結合光纖光度法、化學遺傳學、光遺傳學等技術，發現慢性疼痛會導致 NAcMed 中 D1-MSNs 和 D2-MSNs 活性均降低，但功能異常存在時間差異：D2-MSNs 在術后 2 周即出現活性抑制，D1-MSNs 則在 6 周抑郁樣行為出現時才表現出顯著功能減退。

功能驗證顯示，激活 D1-MSNs 可特異性緩解抑郁樣行為，激活 D2-MSNs 則能有效減輕慢性疼痛，且兩者均參與獎賞加工。進一步的環路解析表明，NAcMed D1-MSNs 通過投射至丘腦背內側核（MD）構成的通路調控抑郁樣行為，該通路激活可緩解疼痛相關及社交挫敗應激誘導的抑郁，抑制則會誘發抑郁樣行為；NAcMed D2-MSNs 通過投射至外側下丘腦（LH）的通路調控疼痛，激活可提高痛閾、緩解慢性疼痛，抑制則誘發痛敏，且這兩條通路均為 GABA 能單突觸通路。

本研究明確了慢性疼痛與共病抑郁的特異性調控環路，為開發精準靶向治療方案提供了關鍵的神經生物學基礎，同時也指出實驗僅針對雄性小鼠、未探索上游驅動通路等局限性。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116716

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