CAR-T、雙特異性抗體… 肝膽癌靶向治療的 10 大最新進(jìn)展

摘要:肝膽癌包含肝細(xì)胞癌（HCC）、膽管癌（BTC）等亞型，長(zhǎng)期以來(lái)因預(yù)后極差、治療手段有限困擾臨床。近年來(lái)，治療領(lǐng)域迎來(lái)突破性進(jìn)展，新型療法主要聚焦兩大方向：一是超越傳統(tǒng) PD-1/CTLA-4 的免疫治療創(chuàng)新，涵蓋新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞療法、雙特異性 T 細(xì)胞銜接器等；二是針對(duì)傳統(tǒng)不可成藥靶點(diǎn)的靶向治療突破，包括抗體偶聯(lián)藥物、PPAR-α 拮抗劑、KRAS 抑制劑等。同時(shí)，罕見(jiàn)肝膽癌亞型的治療也逐步得到關(guān)注。本文結(jié)合最新臨床研究數(shù)據(jù)，全面解讀這些新型療法的研發(fā)進(jìn)展、臨床效果與未來(lái)方向。

一、肝膽癌治療現(xiàn)狀：亟待突破的臨床困境

肝膽癌是全球死亡率極高的惡性腫瘤家族，其中肝細(xì)胞癌（HCC）占比約 80%，肝內(nèi)膽管癌（iCCA）約 15%，剩余 5% 為混合型肝癌 - 膽管癌、肉瘤樣肝癌等罕見(jiàn)亞型。盡管 HCC 與 iCCA 病理特征不同，但均面臨共同風(fēng)險(xiǎn)因素，如病毒性肝炎、肥胖等。

多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，5 年總生存率不足 20%，預(yù)后堪稱 “癌中之重”。過(guò)去十年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）如抗 CTLA-4、抗 PD-1/PD-L1 抗體，已成為晚期 HCC 一線治療方案，將中位總生存期（OS）提升至 19-22 個(gè)月；BTC 領(lǐng)域，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療也使中位 OS 達(dá) 12-13 個(gè)月。

但現(xiàn)有療法仍存在響應(yīng)率有限、耐藥頻發(fā)等問(wèn)題，亟需更有效的治療策略。幸運(yùn)的是，靶向新型機(jī)制或通路的藥物研發(fā)取得諸多突破，為肝膽癌患者帶來(lái)新希望。

二、新型免疫治療：超越 PD-1/CTLA-4 的免疫喚醒

傳統(tǒng) PD-1/CTLA-4 抑制劑的成功，為肝膽癌免疫治療奠定基礎(chǔ)，而針對(duì)新型免疫檢查點(diǎn)、細(xì)胞因子的療法，正進(jìn)一步喚醒機(jī)體抗腫瘤免疫。

（一）新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑

除 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 外，TIGIT、TIM-3 等免疫檢查點(diǎn)參與免疫耐受和 T 細(xì)胞耗竭，與 ICIs 耐藥相關(guān)，成為研發(fā)熱點(diǎn)。Tiragolumab（抗 TIGIT 單抗）聯(lián)合阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗的 Ib/II 期研究，客觀緩解率（ORR）達(dá) 43%，但 III 期試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)，完整結(jié)果尚待公布。

Ociperlimab 聯(lián)合替雷利珠單抗 + 貝伐珠單抗生物類似藥的 II 期研究中，ORR 為 35.5%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）8.3 個(gè)月，優(yōu)于對(duì)照組。TIM-3 抑制劑 Cobolimab 聯(lián)合多塔利珠單抗治療晚期 HCC，初步 ORR 達(dá) 46%，含 1 例完全緩解，目前正處于 III 期研究階段。

（二）細(xì)胞因子靶向治療

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞分泌的小分子介質(zhì)，調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)與腫瘤微環(huán)境（TME）。IL-27 在 HCC 中以促腫瘤作用為主，通過(guò)抑制抗腫瘤免疫促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Casdozokitug 作為抗 IL-27 單抗，可中和 TME 中的 IL-27，增強(qiáng) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

其聯(lián)合阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗治療初治 HCC 的 II 期研究中，29 例可評(píng)估患者 ORR 達(dá) 37.9%，17.2% 實(shí)現(xiàn)完全緩解，中位 PFS 和 OS 分別為 8.1 個(gè)月和 19.9 個(gè)月，安全性良好。GDF-15 作為 TGF-β 超家族成員，在 HCC 中維持局部免疫抑制，血清水平升高與不良預(yù)后相關(guān)，其抑制劑 Visugromab 聯(lián)合納武利尤單抗治療經(jīng) ICIs 失敗的 HCC，已顯示初步療效。

（三）細(xì)胞治療與雙特異性 T 細(xì)胞銜接器

細(xì)胞治療如嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs），在血液腫瘤中成效顯著，目前正拓展至肝膽癌領(lǐng)域。HCC 的熱門靶點(diǎn)包括 GPC3、AFP 等，其中 GPC3 在 70% 以上 HCC 中表達(dá)，而正常肝組織中不表達(dá)，具有高度特異性。

表達(dá) IL-15 的 GPC3 靶向 CAR-T 細(xì)胞治療 HCC 的 I 期研究中，疾病控制率 66%，ORR 33%，但需警惕細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等毒性。BTC 的細(xì)胞治療靶點(diǎn)涵蓋 Claudin 18.2、間皮素、HER2 等，CT041（Claudin 18.2 CAR-T）治療膽道癌的響應(yīng)率達(dá) 48.6%，展現(xiàn)出良好潛力。

雙特異性 T 細(xì)胞銜接器（BiTEs）通過(guò)結(jié)合腫瘤抗原和 T 細(xì)胞 CD3，直接激活 T 細(xì)胞殺傷腫瘤。針對(duì) PD-L1、VEGF、GPC3 等靶點(diǎn)的 BiTEs，正處于I/II期研發(fā)階段，部分藥物已顯示初步療效，但需關(guān)注肝毒性、CRS 等不良反應(yīng)。

三、靶向治療突破：攻克 “不可成藥” 靶點(diǎn)

針對(duì)傳統(tǒng)難以靶向的分子靶點(diǎn)，新型藥物設(shè)計(jì)與研發(fā)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了突破性進(jìn)展，為肝膽癌提供了更多精準(zhǔn)治療選擇。

（一）抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）

ADCs 通過(guò)抗體將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷，已成為實(shí)體瘤治療的重要方向。HER2 在約 10% 的 BTC 中存在擴(kuò)增或突變，尤其是膽囊癌和肝外膽管癌。

曲妥珠單抗 - deruxtecan 治療 HER2 陽(yáng)性 BTC 的 II 期研究中，整體 ORR 22%，HER2 3 + 患者 ORR 達(dá) 56.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 8.6 個(gè)月。另一款 HER2 靶向 ADC SHR-A1811 在 BTC 患者中也顯示出良好活性。Nectin-4 在 BTC 中擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)率較高，相關(guān) ADC 藥物研發(fā)值得期待。

（二）傳統(tǒng) “不可成藥” 靶點(diǎn)的新突破

β- 連環(huán)蛋白通路在 HCC 中頻繁激活，但直接抑制 β- 連環(huán)蛋白易產(chǎn)生嚴(yán)重脫靶毒性。新型藥物如 FOG-001 通過(guò)阻斷 β- 連環(huán)蛋白與 T 細(xì)胞因子的相互作用發(fā)揮作用，在異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，目前正處于 I/II 期臨床研究。

PPAR-α 拮抗劑 Amezalpat（TPST-1120）聯(lián)合阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗治療 HCC 的 Ib/II 期研究中，ORR 達(dá) 30%，中位 OS 21 個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組，已獲 FDA 快速通道資格。KRAS 突變?cè)?BTC 中發(fā)生率約 20-30%，G12C 抑制劑 Adagrasib 治療 BTC 的 ORR 達(dá) 41.7%，G12D 抑制劑和泛 KRAS 抑制劑的研發(fā)也在推進(jìn)中。

（三）已知靶點(diǎn)的聯(lián)合治療優(yōu)化

HDAC 抑制劑通過(guò)調(diào)控表觀遺傳，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng) ICIs 療效。Zabadinostat 聯(lián)合杰普單抗治療經(jīng) ICIs 治療失敗的 HCC，疾病控制率 55%，中位 OS 8.16 個(gè)月，安全性良好。

FGFR4 抑制劑與 ICIs 聯(lián)合治療 FGF19 陽(yáng)性 HCC 的 II 期研究中，ORR 達(dá) 24.1%，中位 PFS 5.3 個(gè)月，為 FGFR4 信號(hào)通路異常的患者提供了新的治療選擇。

四、罕見(jiàn)肝膽癌亞型：不再被忽視的治療需求

混合型肝癌 - 膽管癌（cHCC-CCA）、肉瘤樣肝癌、纖維板層肝癌等罕見(jiàn)亞型，約占肝膽癌的 5%，因病例稀少、研究不足，治療方案長(zhǎng)期缺乏針對(duì)性。

cHCC-CCA 兼具 HCC 和 CCA 的分子特征，如 TERT 啟動(dòng)子突變、KRAS 突變等，其免疫微環(huán)境可分為免疫高表達(dá)和低表達(dá)亞型，免疫高表達(dá)亞型對(duì)免疫治療可能更敏感。肉瘤樣肝癌 PD-L1 表達(dá)率高，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)豐富，提示免疫治療可能有效。

纖維板層肝癌具有特征性 DNAJB1-PRKCA 融合，但目前尚未發(fā)現(xiàn)可靶向的分子靶點(diǎn)，免疫治療的作用仍需進(jìn)一步探索。將這些罕見(jiàn)亞型納入臨床研究，有助于加速其有效治療方案的研發(fā)。

五、未來(lái)方向與挑戰(zhàn)：邁向精準(zhǔn)個(gè)體化治療

肝膽癌治療雖取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，個(gè)體化治療進(jìn)展滯后于其他腫瘤，腫瘤生物學(xué)特性復(fù)雜、組織樣本缺乏等因素限制了精準(zhǔn)治療的發(fā)展，未來(lái)需將腫瘤和循環(huán)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)納入臨床試驗(yàn)，提升治療療效。

其次，東西方治療理念差異導(dǎo)致全球臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)面臨挑戰(zhàn)，亟需加強(qiáng)國(guó)際合作，統(tǒng)一治療策略和目標(biāo)人群，提高研發(fā)效率。此外，門靜脈主干血栓、肝功能受損等患者常被排除在臨床試驗(yàn)之外，未來(lái)研究需納入這些人群，確保療法的普適性。

總體而言，肝膽癌治療正從傳統(tǒng)化療、單一免疫治療，向多靶點(diǎn)聯(lián)合、免疫與靶向協(xié)同的精準(zhǔn)治療時(shí)代邁進(jìn)。隨著新型靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的深入，未來(lái)十年有望實(shí)現(xiàn)治療理念和模式的根本性轉(zhuǎn)變，為更多肝膽癌患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。

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