Cell子刊：中山大學鄧艷紅/張劍威團隊揭示結直腸癌免疫治療新靶點——CTSD

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫檢查點阻斷（ICB）療法已展現出持久的療效，目前在多種癌癥類型的治療中占據主導地位。然而，僅有約 15% 微衛星不穩定性高（MSI-H）或腫瘤突變負荷高（TMB）的結直腸癌（CRC）患者對抗 PD-1/PD-L1 療法有響應。其余 85% 微衛星穩定（MSS）的結直腸癌患者對當前的免疫療法敏感性有限。因此，識別結直腸癌（尤其是 MSS 型結直腸癌）中未知的免疫逃逸和耐藥機制，至關重要。

2026 年 1 月 2 日，中山大學附屬第六醫院鄧艷紅、張劍威等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Cathepsin-D-mediated MHC class I degradation contributes to immune evasion in colorectal cancer 的研究論文。

該研究表明，組織蛋白酶 D（ Cathepsin-D， CTSD）介導的 MHC-I 降解，有助于結直腸癌（尤其是微衛星穩定型結直腸癌）的免疫逃逸，而靶向 CTSD， 能夠阻止免疫逃逸并增強抗 PD-1 的療效。

微衛星穩定型（MSS）結直腸癌（CRC）通常被認為是一種免疫“冷腫瘤”，其對 PD-1 抗體單藥治療的響應有限，但其內在免疫治療抵抗機制，目前仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊發現，組織蛋白酶 D（Cathepsin-D，CTSD）在微衛星穩定型結直腸癌（MSS CRC）中高表達，并且對免疫治療耐藥性有顯著影響。

從機制上來說，CTSD 作為一種蛋白酶，通過其催化結構域的輕鏈與主要組織相容性復合體 I 類分子（MHC-I）的 α2 結構域相互作用，促進 MHC-I 通過溶酶體途徑降解，并阻礙其再循環至細胞表面。這種機制使腫瘤細胞免受細胞毒性 T 細胞介導的殺傷，并有助于免疫逃逸。

更重要的是，通過基因敲除或使用胃蛋白酶抑制劑 A 進行藥理學抑制來降低 CTSD 的水平，能夠阻止免疫逃逸并增強抗 PD-1 的療效。

該研究的核心發現：

• CTSD 在結直腸癌中過表達，導致免疫逃逸和治療耐藥性；

• CTSD 通過溶酶體途徑促進 MHC-I 的降解；

• CTSD 基因缺失或抑制，可阻斷免疫逃逸并增強抗 PD-1 療效。

這些發現表明，組織蛋白酶 D（CTSD）是微衛星穩定型結直腸癌（MSS CRC）免疫逃逸的關鍵介導因子，而抑制 CTSD 與抗 PD-1 免疫療法聯合，能夠阻止免疫逃逸并增強抗 PD-1 的療效。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00607-X