Science：耶魯大學Clark團隊揭示線粒體如何成為神經元的“身份密碼”

神經元需要大量能量來工作，而線粒體就是細胞的“能量工廠”。但科學家不清楚：這些線粒體在大腦中是如何分布的？它們的位置和形狀是隨意的，還是跟神經元類型、活動水平有關？

近日，耶魯大學Damon A. Clark研究團隊在《Science》雜志發表了“Spatial and morphological organization of mitochondria in neurons across a connectome”揭示了年神經元在連接組中線粒體的空間與形態組織。

利用果蠅全腦電子顯微鏡連接組圖譜，作者發現：線粒體的形狀和位置并非隨機，而是高度依賴神經元類型和所用神經遞質，甚至可作為識別神經元的“細胞指紋”。它們在軸突或樹突中的定位非常精準（誤差僅2–3微米）且不同神經元及其亞細胞區域有各自固定的分布模式。更重要的是，線粒體傾向于聚集在活動頻繁或突觸密集的區域。在小鼠視覺皮層中也觀察到類似的細胞類型特異性，盡管具體規則略有不同。這項研究揭示：線粒體不僅是能量工廠，更是連接神經環路結構與功能的“亞細胞信標”。

圖一 在果蠅LC視覺投射神經元中可視化線粒體

要理解大腦如何工作，光看神經元之間的“連線”（突觸）還不夠，還得看支撐這些連接的“能量站”：線粒體。

電子顯微鏡連接組不僅能重建神經環路，還保留了線粒體等亞細胞結構的高清圖像。雖然知道線粒體會聚集在突觸附近供能，但它們在不同神經元中是如何系統性分布的？形狀和位置是否具有規律？又如何與環路功能匹配？這些問題長期不清楚。

作者利用果蠅半腦連接組這一超大規模數據集（包含約25,000個神經元、10萬多個線粒體），聚焦于已知功能的視覺投射神經元（LC細胞）。這些神經元結構清晰、類型明確、數量充足，非常適合分析。

研究發現：線粒體的形態和定位并非隨機，而是高度依賴神經元類型，并精準對應其突觸分布和功能需求。

圖二 線粒體形態具有神經元區段和神經元類型的特異性

作者利用果蠅和小鼠的高分辨率電子顯微鏡連接組數據，系統分析了數十萬個線粒體的形態。他們發現：線粒體的形狀（如大小、圓潤度、復雜度）并非隨機，而是高度依賴神經元類型和神經遞質類型，甚至能作為識別細胞身份的“指紋”。

在果蠅視覺神經元中，不同類型的細胞（如LC4 vs LC11）在線粒體體積和形狀上存在明顯差異；GABA能神經元的線粒體普遍比多巴胺能的小。更驚人的是，僅憑一段幾十微米長神經纖維中的線粒體形態，機器學習模型就能較準確地判斷該神經元屬于哪種類型或使用哪種神經遞質。

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這種特異性不僅存在于果蠅，在小鼠皮層中同樣成立：興奮性與抑制性神經元的線粒體形態截然不同，分類準確率高達99%。

此外，同一神經元的不同部分（樹突、軸突、連接段）雖然線粒體形態有區段特征，但不同類型神經元之間的差異模式在各區段中高度一致，提示存在一種“全局調控機制”統一設定整顆神經元的線粒體形態。

簡言之：線粒體不只是能量工廠，它們的“長相”藏著神經元的身份密碼，并在進化上保守，為連接組研究提供了新的細胞識別工具。

圖三 線粒體在突觸前的定位與自發活動和連接性相關

作者接下來探究：線粒體在大腦中的分布是否與神經活動和環路連接有關？

他們首先發現，不同腦區的線粒體密度和突觸密度高度一致并且與該區域的自發神經活動（如鈣信號波動），尤其是“有多少突觸靠近線粒體”和“每個突觸分配到多少線粒體體積”這兩個指標，最能預測活動強弱。

這提示兩種可能：要么線粒體增強了突觸功能，使活動更強；要么活躍的突觸主動“吸引”線粒體聚集。無論哪種機制，都說明線粒體與突觸活動緊密耦合。

更關鍵的問題是：線粒體是否偏好某些特定類型的突觸？比如，是否更愿意靠近某些特定下游目標的突觸？

結果發現：5-羥色胺能神經元的突觸最“受寵”，線粒體覆蓋度最高；多巴胺能和章魚胺能神經元的突觸則較少被覆蓋。

進一步分析顯示，大多數神經元投向不同靶細胞的突觸在線粒體覆蓋上差異不大。但有一個例外：肯揚細胞（Kenyon cells，果蠅學習記憶的關鍵神經元）。它們投向不同靶標的突觸，線粒體覆蓋度差異顯著且穩定，說明線粒體的定位可能由突觸后靶標的身份決定。

這表明：線粒體不僅響應整體活動水平，還可能參與調控特定神經連接的功能特異性，為理解突觸多樣性提供了新視角。

總結

本研究開發的定量與機器學習方法，不僅揭示了線粒體形態和定位的細胞類型特異性，還可推廣至其他亞細胞結構分析。隨著連接組數據日益豐富，這類方法將助力發現細胞組織新規律，并闡明亞細胞結構如何支撐神經環路功能。

文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads6674

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