Nat Neurosci：為什么老人動作變慢？科學家揭示TGFβ信號守護脊髓髓鞘穩態機制

小膠質細胞在大腦發育和成年期會“巡邏”并調控髓鞘的形成，但它們與髓鞘的互動是否隨時間（如衰老）和空間（如特定腦區或脊髓區域）變化，目前還不清楚。

基于此，2026年1月2日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院臨床神經科學系Harald Lund研究團隊在nature neuroscience雜志發表了“TGFβ signaling mediates microglial resilience to spatiotemporally restricted myelin degeneration”揭示了TGFβ信號傳導介導小膠質細胞對時空受限的髓鞘變性的適應力（或韌性）。

作者發現，在小鼠正常衰老過程中，脊髓背柱（DC）區域的髓鞘退化尤為明顯并伴隨該區域小膠質細胞的改變和TGFβ信號增強。當在小膠質細胞中阻斷TGFβ信號時，小膠質細胞反應失控，導致DC髓鞘加速丟失并引發隨年齡加重的神經功能障礙。單細胞測序進一步揭示了一類對TGFβ敏感的小膠質細胞和一類病變相關的少突膠質細胞，兩者都集中在背柱區域。研究還表明，小膠質細胞通過TGFβ自分泌機制保護髓鞘。這些結果說明，TGFβ信號是維持小膠質細胞在衰老中守護背柱髓鞘的關鍵“剎車”機制，揭示了一種具有區域特異性的膠質細胞互作新途徑。

圖一 DC中與年齡相關的髓鞘變性

為了比較脊髓不同區域髓鞘的老化差異，作者用透射電鏡觀察了背柱（DC）和腹柱（VC）這兩個結構分開、來源不同的白質束。他們分析了2月齡到18月齡的小鼠，發現DC的軸突更密集但更細，而VC的軸突較粗。

通過計算“g比值”（反映髓鞘厚度的指標），他們發現：VC的髓鞘在衰老過程中保持穩定，而DC的g比值從8–12月齡開始明顯下降，提示髓鞘變厚或結構異常。進一步觀察顯示，老年小鼠DC中軸突周圍的空隙變大，出現松散、外翻甚至脫離的髓鞘，還積累了大量降解的髓鞘蛋白，而VC則基本正常。

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這些結果表明，在正常衰老過程中，DC會特異性地發生髓鞘退化，大約從8–12月齡開始，而VC則相對不受影響。

圖二 衰老過程中背柱小膠質細胞中TGFβ信號的富集

作者發現，脊髓DC的髓鞘退化大約從8–12月齡開始。為探究背后的分子機制，他們對比了年輕（2–3月齡）和中老年（約12月齡）小鼠脊髓的基因表達，發現衰老脊髓中與小膠質細胞活化、TGFβ信號、蛋白降解相關的基因普遍上調，而髓鞘形成相關基因則被抑制。

進一步分析顯示，TGFβ信號通路在小鼠和人類脊髓中均隨年齡增強。雖然TGFβ1及其受體蛋白水平升高，但其下游信號分子SMAD2的激活程度未變，提示衰老中TGFβ1的“效率”下降，需要更多TGFβ1才能維持原有信號強度。此外，更多TGFβ1以非活性形式存在，說明其活化過程也受損。

通過流式細胞術和空間定位技術，表明小膠質細胞是TGFβ1的主要來源，且在DC區域的表達顯著高于VC或灰質并隨年齡進一步升高。顯微解剖也證實，DC中TGFβ通路相關基因整體更活躍，形成了一個高TGFβ1的局部微環境。

與此同時，12月齡后DC的小膠質細胞表現出更強的活化標志（如GPNMB、CD45、Dectin-1）并積累更多脂滴，這是吞噬負擔加重和代謝改變的信號，且DC中的脂滴明顯多于VC。

綜上，在正常衰老過程中，DC區域特異性地出現TGFβ信號增強和小膠質細胞功能狀態改變，可能正是對局部髓鞘變性的適應性反應。

圖三 小膠質細胞中TGFβ信號的受損導致其活化，進而引發DC脫髓鞘

作者發現，在正常衰老過程中，盡管DC區域的TGFβ信號增強，其中的小膠質細胞反而變得更“活躍”甚至具有攻擊性。為弄清TGFβ在此過程中的作用，他們特異性地在小膠質細胞中敲除了TGFβ受體基因Tgfbr2（使用8–12月齡小鼠，此時DC剛開始出現髓鞘退化）。

結果發現：失去TGFβ信號后，小膠質細胞從“穩態守護者”轉變為“過度反應者”：它們下調維持穩態的基因，同時大量上調炎癥、吞噬、抗原呈遞和膽固醇代謝相關基因，呈現出典型的“疾病相關小膠質細胞”（DAM）特征。這些異常活化的小膠質細胞在DC區域大量聚集，緊密黏附并纏繞髓鞘與軸突，吞噬髓鞘成分，形成泡沫狀形態，并釋放IL-1β、TNF等可損傷少突膠質細胞的因子。

組織學和電鏡證實：這種改變僅限于DC，導致該區域髓鞘嚴重丟失、軸突變性，而VC幾乎不受影響。行為測試進一步顯示，小鼠出現尾部無力、步態異常、排尿障礙和體重下降等癥狀，年老和雌性小鼠表現更嚴重。

綜上，在衰老過程中，DC小膠質細胞依賴TGFβ信號作為關鍵“剎車”，防止其失控活化；一旦這一調控失效，就會引發局部髓鞘破壞和神經功能障礙。這說明TGFβ不僅是免疫抑制信號，更是維持特定腦區（或脊髓區）膠質穩態的重要檢查點。

圖四 TGFβ信號維持背柱小膠質細胞穩態以防止脫髓鞘

為了弄清脊髓中不同細胞如何響應小膠質細胞失去TGFβ信號，作者對12月齡的基因敲除小鼠（Cx3cr1CreER:Tgfbr2fl/fl）和對照小鼠在誘導敲除后第10、20、30天的脊髓進行了單細胞核RNA測序，共分析了超過18萬個細胞核。

結果顯示：隨著TGFβ信號被阻斷，小膠質細胞和未成熟少突膠質細胞數量逐漸增加，而成熟少突膠質細胞明顯減少，說明髓鞘修復可能受阻。

進一步聚焦小膠質細胞（共1.1萬余個），研究者將其分為四個亞群。其中一個亞群在Tgfbr2缺失后顯著擴增，高表達疾病相關小膠質細胞（DAM）標志物（如Trem2、Apoe）、抗原呈遞分子、脂質代謝基因以及能識別和吞噬髓鞘的蛋白（如Gpnmb、Lgals3）。這類細胞被命名為“TGFβ信號敏感型小膠質細胞”（TSM）。其他亞群包括：維持正常功能的穩態小膠質細胞、參與組織重塑的亞群，以及一類富含髓鞘相關RNA但失去穩態特征的“MyTE”樣細胞。

通過免疫染色驗證，作者發現TSM標志物GPNMB和半乳糖凝集素-3主要在背柱（DC）中上調且隨時間增強；這些蛋白陽性的小膠質細胞呈泡沫狀，緊緊包裹髓鞘碎片。到后期（第60天），側柱也出現類似變化，與小膠質細胞擴散趨勢一致。

研究發現了一類主要存在于DC區域的小膠質細胞亞群（TSM），其活化狀態高度依賴TGFβ信號。一旦該信號缺失，TSM迅速擴增并驅動局部脫髓鞘，揭示了TGFβ在維持特定脊髓區域膠質穩態中的關鍵作用。

圖五 研究發現總結

總結

總體而言，本研究揭示了衰老過程中DC獨特的微環境，并強調了TGFβ信號在維持該區域小膠質細胞與髓鞘穩態相互作用中的關鍵作用。這些發現有助于更深入地理解小膠質細胞在空間上的異質性及其與少突膠質細胞之間的調控機制。此外，作者的結果為脫髓鞘病變的區域特異性易感性提供了新見解，有助于闡明某些人類疾病的發生機制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02161-4

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