Mol. Psychiatry | 孩子智力發育遲緩為什么？瑞士羅氏團隊揭示GABA_A-α5受體過表達機制

想象一下，有些孩子一出生就面臨著智力發育遲緩、社交溝通困難，還可能被癲癇困擾，這就是罕見的 Dup15q 綜合征帶來的挑戰。這種疾病源于染色體上一段基因的異常重復，會嚴重影響孩子的大腦發育，而且至今沒有能從根本上改善病情的治療方法。

大腦里有一種叫 GABA_A-α5 的受體，它就像大腦神經信號的 “調節器”，負責維持神經活動的平衡。而 Dup15q 綜合征患者的大腦中，這種受體的數量和功能都出現了異常增多，打亂了神經信號的正常傳遞，這可能正是導致各種癥狀的關鍵。

為了幫助這些孩子，科學家們一直在尋找解決方案。這場探索，不僅關乎解開 Dup15q 綜合征的發病謎題，更承載著為患者帶來有效治療的希望。

來自瑞士羅氏創新中心藥物研究與早期開發部Maria-Clemencia Hernandez及其研究團隊做了一項專門研究，標題為《RO4938581, a GABAA-α5 negative allosteric modulator rescued behavioral and EEG phenotypes of a mouse model of Dup15q syndrome》，相關成果于2026年1月5日發表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究以 15q 重復綜合征（Dup15q）小鼠模型為對象，發現其腦內 GABA_A-α5 受體過表達且 GABA 能突觸傳遞增強，伴隨認知和社交行為異常及 EEG β 波活動增加，而 GABA_A-α5 負變構調節劑 RO4938581 可改善這些表型，表明 GABA_A-α5 受體可能是 Dup15q 綜合征的潛在治療靶點，為該疾病的精準治療提供了實驗依據。

• GABAα5 受體在 15q dup 小鼠腦內過表達結果

研究首先通過 RT-qPCR 證實，15q dup 成年雄性小鼠海馬體中非印記 GABR 基因的表達水平比野生型（WT）小鼠高出約 1.5 倍。免疫熒光染色結果顯示，15q dup 小鼠腦切片和神經元培養物中 GABA_A-α5 亞基的蛋白質水平也顯著增加，比 WT 組織和細胞高出 50%。體外放射自顯影進一步驗證，15q dup 小鼠大腦（皮質、海馬體和紋狀體）中含 GABAα5 亞基的受體密度升高，與 WT 小鼠相比，選擇性結合 GABA 受體復合物 α5 與 γ2 及 α5 與 γ3 亞基界面的 [3H] L-655,708 結合量增加約 1.5 倍。同時，數據表明 GABAα5 受體可能是 15q dup 小鼠腦中唯一表達增加的苯二氮?敏感 GABA 受體亞型，而含 α4γ2 和 α6γ2 亞基的 GABA 受體表達無明顯變化，[3H] 氟馬西尼結合僅呈增加趨勢。

• 15q dup小鼠海馬體GABA能突觸傳遞增強及RO4938581的作用結果

電生理實驗發現，15q dup 小鼠與 WT 小鼠的自發性興奮性突觸電流（sEPSCs）無差異，但 15q dup 小鼠 CA1 海馬神經元的自發性抑制性突觸電流（sIPSC）頻率顯著高于 WT 小鼠，而 sIPSC 電流幅度未發生改變。這可能是由于 15q dup 小鼠 CA1 錐體神經元上存在更多抑制性突觸，或投射到這些神經元的中間神經元興奮性增加。急性處理海馬切片時，RO4938581 對 sIPSC 頻率或幅度無直接影響，但略微降低了 15q dup 神經元的平均 sIPSC 面積，表明抑制性突觸電荷轉移減少，從而減弱了 15q dup 小鼠的抑制性張力。成對脈沖抑制（PPI）實驗顯示，15q dup 小鼠 CA1 區域的 PPI 比 WT 同窩小鼠更明顯，應用 RO4938581 后，兩種基因型小鼠的 PPI 比率均顯著增加，第二群峰電位幅度幾乎與第一群峰電位相同，說明 RO4938581 可通過提高 CA1 錐體神經元的興奮性，使 15q dup 切片的反饋 / 前饋抑制正常化。此外，15q dup 小鼠與 WT 小鼠的長時程增強（LTP）無差異。

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• RO4938581改善15q dup小鼠異常認知和社交行為結果

行為學分析證實，15q dup 小鼠存在認知和社交行為異常，與 WT 小鼠相比，表現出探索減少、社交互動呈增加趨勢、超聲發聲（USV）減少、對社交氣味偏好降低以及水迷宮反轉學習受損。慢性給予 15q dup 小鼠 10mg/kg 口服 RO4938581 后，部分異常行為得到改善。在 Morris 水迷宮實驗中，15q dup 小鼠在視覺和隱藏平臺獲取階段的平臺位置學習和記憶正常，但當隱藏平臺位置改變時（反轉階段），其逃避潛伏期延長；而 RO4938581 給藥顯著縮短了 15q dup 小鼠在反轉學習階段的逃避潛伏期，尤其在第 2 天和第 3 天效果明顯，且不影響獲取和反轉學習后探針測試中在各象限的停留時間。在直接社交互動測試中，RO4938581 慢性給藥使 15q dup 小鼠的異常社交互動恢復正常。但藥物對 15q dup 小鼠的活動減少無影響，對成年超聲發聲測試和嗅覺習慣化 / 去習慣化測試也無顯著表型或藥物治療效應。行為實驗結束時，RO4938581 給藥后 60 分鐘的平均血漿濃度為 253±229.3ng/mL，對應的受體占有率約為 40%-60%。

• RO4938581 部分正常化 15q dup 小鼠 EEG β 波活動結果

EEG 功率譜分析顯示，15q dup 小鼠在清醒狀態下的 β 頻率范圍（約 20-30Hz）功率比 WT 小鼠增加約 50%，這與 Dup15q 綜合征患者的特征性 EEG 信號相似，也與 WT 小鼠急性給予苯二氮?類藥物（地西泮）后的 EEG 模式相近。急性給予 RO4938581（低劑量 3mg/kg 和高劑量 10mg/kg 平均值）后，15q dup 小鼠的 EEG 表型得到部分恢復，在 22.6-25.4Hz 頻率范圍內功率顯著降低。其中低劑量 RO4938581（3mg/kg）在 20.1-26.9Hz 頻率范圍內的功率降低具有統計學意義，最小降低幅度為 11.8%；而高劑量（10mg/kg）未達到顯著統計學差異。值得注意的是，RO4938581 對 WT 小鼠的 β 波功率無明顯影響，這可能與樣本量有限或小鼠與人類的回路動態和受體表達差異有關。

總結

本研究聚焦于罕見神經發育障礙 Dup15q 綜合征，旨在探究 GABA_A-α5 受體基因拷貝數增加與疾病表型的關聯及靶向治療潛力。通過對 15q dup 小鼠模型的研究，證實其腦內 GABA_A-α5 受體表達顯著升高，海馬體 GABA 能突觸傳遞增強，同時表現出認知靈活性不足、社交行為異常等行為學表型以及特征性的 EEG β 波活動增加，這些表型與人類 Dup15q 綜合征癥狀相似。研究采用多種實驗方法，包括體外放射自顯影、電生理學記錄、行為學實驗和 EEG 檢測等，系統評估了 GABA_A-α5 負變構調節劑 RO4938581 的治療效果。結果表明，RO4938581 可降低 15q dup 小鼠海馬體抑制性突觸電荷轉移，正常化其反饋 / 前饋抑制，改善異常的社交互動和反轉學習能力，并部分恢復 EEG β 波異常。盡管研究存在電生理學僅局限于海馬體、行為學實驗僅評估一種藥物劑量等局限性，但仍明確了 GABA_A-α5 受體在 Dup15q 綜合征病理生理中的關鍵作用，為后續臨床開發 GABA_A-α5 負變構調節劑（如 basmisanil）治療該疾病奠定了重要基礎。

應用價值

1. 研究建立的一系列實驗方法和評估指標，為后續相關神經發育障礙的機制研究和藥物篩選提供了可靠的技術參考，同時明確的 EEG β 波作為轉化生物標志物，可用于量化疾病病理生理狀態和藥物治療效果，助力臨床實驗的開展和療效評估。

2. Dup15q 綜合征目前缺乏疾病修飾治療方法，本研究發現 GABA_A-α5 負變構調節劑 RO4938581 可有效改善小鼠模型的多種病理表型，為該疾病的臨床治療提供了潛在藥物靶點和治療策略，后續基于 basmisanil 等藥物的臨床研究有望填補該疾病治療的空白，減輕患者及其家屬的負擔。

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03247-y

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