“臭雞蛋味”氣體抗腦衰！PNAS：大腦產(chǎn)H?S，守護(hù)認(rèn)知功能

廚房里讓人崩潰的時(shí)刻，莫過于不小心敲開了一顆壞掉的雞蛋，惡臭味瞬間鉆進(jìn)鼻子，你的本能反應(yīng)肯定是趕緊屏住呼吸，開窗通風(fēng)。畢竟，壞雞蛋里的這種氣體——硫化氫（H?S），不僅難聞還有毒。

但就在你對這股味道避之不及的時(shí)候，那個(gè)指揮你捏鼻子的大腦，內(nèi)部卻正在主動(dòng)合成這種氣體。沒錯(cuò)，在空氣中人人喊打的毒氣，卻可以作為我們體內(nèi)的長壽信使，熱量限制、mTOR抑制等長壽策略，都與它密切相關(guān)。

今天，就跟隨《PNAS》上的一項(xiàng)研究[1]，深入大腦微觀世界：看看這股長壽氣體，是怎么被制造出來的？它到底扛著哪些護(hù)腦重任？大腦為什么劍走偏鋒，要選這種危險(xiǎn)氣體？

CSE：被低估的大腦H?S供應(yīng)官

關(guān)于H?S的來源，研究發(fā)現(xiàn)，大腦中有三種酶可以生產(chǎn)H?S：CBS（胱硫醚β-合成酶）、3-MST（3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶）、CSE（胱硫醚γ-裂解酶）。一直以來，科學(xué)家們認(rèn)為前兩者是H?S的供應(yīng)主力，CSE則主要在外周組織中發(fā)揮作用，對大腦貢獻(xiàn)不大。

可越來越多的線索讓研究團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了懷疑：不管是自然衰老的大腦，還是阿爾茨海默病、帕金森病患者的腦組織里，CSE的活性都會(huì)明顯下降，還和H?S介導(dǎo)的S-硫化作用減弱、認(rèn)知變差同步發(fā)生。這應(yīng)該不能都是巧合吧，CSE在大腦里的戲份，真的無足輕重嗎？

為了搞清楚這一點(diǎn)，他們決定做個(gè)實(shí)驗(yàn)來挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀點(diǎn)：構(gòu)建了全身性CSE基因敲除小鼠并聚焦大腦研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSE缺失后，另外兩個(gè)所謂主力酶（CBS和3-MST）的表達(dá)并未發(fā)生補(bǔ)償性上調(diào)，而前期研究已經(jīng)證實(shí)CSE缺失會(huì)減弱H?S介導(dǎo)的S-硫化作用，因此CSE缺失極可能直接導(dǎo)致H?S供應(yīng)不足

圖注：CSE缺失后，其它H?S生成酶無代償性變化

更直觀的是，6月齡的敲除小鼠提前出現(xiàn)衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退。在經(jīng)典的“巴恩斯迷宮”測試中，它們找到逃生箱的速度明顯變慢，就算經(jīng)過多次訓(xùn)練，也很難穩(wěn)定記住目標(biāo)位置，完全是未老先衰的認(rèn)知狀態(tài)。

圖注：CSE缺失導(dǎo)致小鼠空間學(xué)習(xí)與記憶能力下降

這么說，之前確實(shí)小看CSE了，它原來是H?S生成和維持認(rèn)知功能的重要角色，那接著就細(xì)聊下，CSE的缺席，到底給大腦帶來了多少傷害。

CSE缺失：一場席卷全腦的連鎖災(zāi)難

研究團(tuán)隊(duì)先給小鼠做了全面蛋白檢測，發(fā)現(xiàn)CSE缺失后，海馬體里近900種蛋白都亂了套，血漿里也有83種蛋白出現(xiàn)異常。而且這些紊亂還和阿爾茨海默病、帕金森病患者的腦內(nèi)情況高度重合，相當(dāng)于提前暴露了神經(jīng)退行性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

順著這個(gè)線索深挖，具體的損傷就更清晰了。首先，CSE缺失導(dǎo)致H?S減少，H?S本來能保護(hù)腦內(nèi)蛋白免受氧化破壞，它一減少，氧化應(yīng)激水平立刻飆升，脂質(zhì)、蛋白質(zhì)被大量攻擊，DNA損傷也不斷累積，甚至還攪亂了鐵穩(wěn)態(tài)，過多的鐵在腦內(nèi)堆積產(chǎn)生毒性，又反過來加重氧化損傷，形成惡性循環(huán)。

更嚴(yán)重的危機(jī)接踵而至，大腦的血腦屏障出現(xiàn)結(jié)構(gòu)破損——毛細(xì)血管內(nèi)皮不再完整，本該被牢牢阻擋在外的外周免疫蛋白（比如IgG）趁機(jī)滲入腦組織，破壞腦內(nèi)環(huán)境。大腦失去了防護(hù)，變得門戶洞開。

圖注：CSE缺失導(dǎo)致血腦屏障受損，外來蛋白入侵大腦

這一切都指向了認(rèn)知功能的核心：在一個(gè)氧化損傷肆虐、DNA錯(cuò)誤頻發(fā)、鐵代謝紊亂、且失去屏障保護(hù)的大腦里，神經(jīng)元的新生與存活變得異常艱難，神經(jīng)再生幾乎熄火，神經(jīng)營養(yǎng)因子的信號傳導(dǎo)也跟著失靈。

圖注：CSE缺失讓大腦神經(jīng)再生被抑制（DCX：標(biāo)記新生神經(jīng)元的蛋白（紅色））

最終，這場從分子到結(jié)構(gòu)、從代謝到再生的系統(tǒng)性災(zāi)難，匯聚成了行為上無可挽回的損失：記憶與認(rèn)知功能的衰退。

氣體信使：大腦“冒險(xiǎn)選毒”的進(jìn)化智慧

聊了這么久H?S，忍不住順帶給大家介紹下，它另外兩位大名鼎鼎的毒氣兄弟——一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO），并稱氣體信使三巨頭。

• NO：很早出圈的諾獎(jiǎng)明星，著名功能是擴(kuò)張血管（正是“偉哥”的起效原理），在大腦中，它負(fù)責(zé)調(diào)控神經(jīng)血管，確保在動(dòng)腦思考時(shí)，血液能及時(shí)跟上供能[2-4]。

• CO：煤氣中毒的元兇，但在微量生理濃度下，可以防止神經(jīng)元過度凋亡，還能抗炎和舒張血管，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血缺氧損傷[5-6]。

• H?S：作為今天的主角，雖然最晚被發(fā)現(xiàn)，但在維持認(rèn)知和抗衰方面的本事也不小[7]。

圖注：NO的逆襲之路

進(jìn)化為啥偏要選這些又臭又毒的氣體當(dāng)信使？其實(shí)是看中了它們的獨(dú)門絕技：可以輕松穿透細(xì)胞膜，在微米范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)毫秒級精準(zhǔn)擴(kuò)散，而且合成酶活性可以被快速調(diào)節(jié)，信號即用即產(chǎn)，按需合成[7-8]。這種快、準(zhǔn)、靈的效率，讓大腦甘愿冒險(xiǎn)一用。

但這些策略注定是一場“富貴險(xiǎn)中求”的平衡游戲，必須在有毒和必需之間走鋼絲，太多太少都不行。一個(gè)典型例子是唐氏綜合癥，患者多一條21號染色體，CBS基因恰好位于21號染色體上，導(dǎo)致其活性過高，生成過多H?S，反而抑制了線粒體功能，引發(fā)智力障礙[9]。

小結(jié)

這次研究算是把CSE的隱藏實(shí)力挖出來了。未來，無論是開發(fā)特異性激活CSE的藥物，還是直接補(bǔ)充H?S供體，都給延緩腦衰老、應(yīng)對神經(jīng)退行性疾病指了條充滿希望的新路。

最后，派派必須嚴(yán)肅地囑咐一句：在宏觀世界里它們依然是致命毒氣，大腦之所以敢用，是因?yàn)樗芫_控制微量濃度。大家千萬別在家偷偷吸煤氣聞臭雞蛋啊！那不是腦洞大開，可能直接人生重開…

雖然不能直接吸，但可以多吃大蒜、洋蔥、韭菜以及西藍(lán)花等十字花科蔬菜，它們富含H?S的前體物質(zhì)（如大蒜素），這些天然物質(zhì)進(jìn)入人體后，能輔助身體安全地生成內(nèi)源性H?S。這種日常膳食補(bǔ)充策略，或許正是守護(hù)大腦健康的長久之計(jì)。

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參考文獻(xiàn)