研究發(fā)現(xiàn)：針對(duì)大腦衰退、阿爾茨海默病，從“內(nèi)部”補(bǔ)充一種常見的氣體或有幫助

硫化氫是一種臭雞蛋味的氣體，盡管它聞起來非常讓人不悅，但在大腦中有非常關(guān)鍵的作用。過去就有研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫能夠保護(hù)小鼠的神經(jīng)元。不過，硫化氫本身具有毒性，無法直接用于大腦。因此，科學(xué)家將目光放在了一種特殊的蛋白——胱硫醚γ-裂解酶（CSE）上。

近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)在衰老大腦或者阿爾茨海默病、亨廷頓病患者的大腦中，CSE以及硫化氫介導(dǎo)的蛋白修飾會(huì)同步顯著下降。這種修飾對(duì)于保護(hù)蛋白質(zhì)免受氧化損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞功能至關(guān)重要。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)CSE能夠產(chǎn)生硫化氫，但通常認(rèn)為其在外周組織發(fā)揮作用。

為了進(jìn)一步確認(rèn)CSE、硫化氫與大腦健康的關(guān)系，《美國科學(xué)院院刊》（

PNAS

研究人員讓6個(gè)月大（相當(dāng)于人類壯年）的CSE缺失小鼠和正常小鼠一同進(jìn)行“迷宮”測試，用以評(píng)估空間學(xué)習(xí)和記憶功能。結(jié)果顯示，缺失CSE的小鼠在尋找迷宮逃生出口時(shí)表現(xiàn)明顯遜色，學(xué)習(xí)記憶能力顯著受損。其他實(shí)驗(yàn)表明，這些小鼠的運(yùn)動(dòng)功能或運(yùn)動(dòng)意愿與正常小鼠一樣。這也表明CSE的缺失，足以在青壯年就誘發(fā)與衰老相關(guān)的、進(jìn)行性的認(rèn)知功能衰退。

圖片來源：123RF

通過對(duì)小鼠海馬體進(jìn)行的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)CSE缺失導(dǎo)致超過800種蛋白質(zhì)發(fā)生顯著變化。包括突觸蛋白受損，導(dǎo)致神經(jīng)元之間的通訊故障；鐵代謝相關(guān)蛋白異常，造成鐵穩(wěn)態(tài)失衡，鐵元素累積過多損傷神經(jīng)元；血腦屏障標(biāo)志物異常，例如血液中的免疫球蛋白出現(xiàn)在了大腦中，這表明血腦屏障的完整性已經(jīng)遭到破壞。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，大腦中的CSE不僅生產(chǎn)硫化氫，硫化氫后續(xù)介導(dǎo)的巰基化修飾還是重要的抗氧化力量。CSE一旦缺失，大腦中的氧化應(yīng)激水平急劇升高。研究者發(fā)現(xiàn)，CSE缺失小鼠的大腦中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和蛋白羰基化水平顯著增加，表明神經(jīng)元的細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很可能遭受了自由基的攻擊。

同時(shí)，CSE缺失的小鼠，其海馬體中代表新生神經(jīng)元的標(biāo)志物也顯著減少。此外，海馬體中一系列促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活的基因表達(dá)下調(diào)。這也進(jìn)一步促進(jìn)了認(rèn)知功能衰退。

這些發(fā)現(xiàn)也從根本上顛覆了過去對(duì)CSE的認(rèn)識(shí)——它不再局限于在外周代謝發(fā)揮作用，而是維持大腦穩(wěn)態(tài)、保護(hù)認(rèn)知功能的核心成員。

圖片來源：123RF

新研究也為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病開辟了新的治療思路。與其直接補(bǔ)充難以精準(zhǔn)投遞的硫化氫氣體，未來或許可以開發(fā)CSE特異性激動(dòng)劑來提升大腦內(nèi)源性CSE的活性，從內(nèi)溫和、安全地產(chǎn)生硫化氫。另外，科學(xué)家或者能研發(fā)增強(qiáng)蛋白質(zhì)巰基化的藥物，用以模擬CSE的神經(jīng)保護(hù)作用。

參考資料：

[1] Suwarna Chakraborty et al, Cystathionine γ-lyase is a major regulator of cognitive function through neurotrophin signaling and neurogenesis, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2528478122

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