《自然》子刊：加州大學團隊新研究發現毒癮和甜癮竟被同一個腦回路控制

“渴求的孵育”是指戒斷后，隨著時間推移，由環境線索引發的對毒品（如可卡因）的渴求反而越來越強。研究發現，這種增強的渴求至少部分是因為大腦前邊緣皮層（PL）中谷氨酸釋放增多所致。

2026年1月8日，加州大學Karen K. Szumlinski在Neuropsychopharmacology發表：Inactivation of NMDAR and CaMKII signaling within the prelimbic cortex blocks incubated cocaine-and sucrose-craving（），揭示了抑制前邊緣皮層中的NMDAR和CaMKII信號可阻斷孵育后的可卡因和蔗糖渴求。

研究發現，戒斷后對可卡因或蔗糖的“渴求”會隨時間增強（即“渴求孵育”），其背后有一個共同的關鍵機制：PL。作者證實，在戒斷后期（而非早期），PL中CaMKII活性升高且阻斷NMDA受體或CaMKII（通過局部注射D-AP5或myr-AIP）能有效抑制這種增強的渴求；兩種藥物聯用效果更強。有趣的是，可卡因和蔗糖引發的分子變化并不完全相同：可卡因主要激活CaMKII但不改變NMDAR數量，而蔗糖的影響則因性別和腦區亞結構而異。這項工作首次表明，NMDAR-CaMKII通路是驅動多種強化物（毒品或食物），為開發廣譜抗渴求療法提供了新靶點。

圖一 PL中CaMKII激活驅動渴求孵育，呈性別與腦區特異性

研究發現，可卡因戒斷后前額葉皮層中與“渴求孵育”相關的分子變化具有明顯的性別和亞區特異性。

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結果：

在PL，無論雄性還是雌性大鼠，只要曾接觸可卡因，在戒斷第30天均表現出活化的CaMKII（p-Thr286-CaMKII）水平升高，與增強的線索誘發渴求行為一致；而NMDA受體亞基（GluN1、GluN2A、GluN2B）的總蛋白表達基本無顯著變化，僅雌性大鼠的GluN2B在戒斷30天時略有下降（與可卡因無關）。此外，雄性大鼠PL的總CaMKII在戒斷30天時整體降低，而雌性接觸可卡因后總CaMKII反而更高。相比之下，在下邊緣皮層（IL），變化模式截然不同：雄性大鼠接觸可卡因后總CaMKII升高，但活化形式未增加；雌性IL中GluN2A受戒斷時間影響（與藥物無關），但CaMKII相關指標無變化。總體而言，只有PL中的CaMKII激活與孵育后渴求穩定關聯，且該機制在兩性中保守存在，而上游調控則受性別和腦區精細調節，提示抗渴求干預需兼顧這些差異。

圖二 PL中NMDAR-CaMKII通路短暫驅動渴求孵育

研究發現，在戒斷第30天左右向大鼠PL注射NMDA受體拮抗劑D-AP5或CaMKII抑制劑myr-AIP均可短暫但顯著地阻斷可卡因和蔗糖的“渴求孵育”效應即戒斷后由線索誘發的增強性尋求行為。

結果：

這種抑制作用僅在給藥當天有效，次日渴求水平即恢復，說明效果是急性、可逆的，而非永久消除記憶。兩種藥物單獨使用均有效，而聯合使用效果更強：只有聯合預處理組在次日測試中仍不表現出孵育性渴求，提示協同干預可能延長保護作用。此外，這些處理不影響無效杠桿按壓（即非特異性活動），表明其作用特異性針對渴求相關行為，而非一般運動或動機改變。值得注意的是，在重復測試條件下，對照組的蔗糖渴求無法持續到第二天，而藥物處理組在次日反而出現無效反應升高，可能反映短暫的行為泛化，但整體證據支持：PL中的NMDAR-CaMKII通路是驅動多種強化物（毒品或食物）渴求孵育的共同、關鍵機制且靶向該通路可實現快速、可逆的抗渴求干預。

圖三 PL抑制NMDAR-CaMKII僅在渴求孵育后起效

這些藥物在剛戒斷時（第1天）反而讓大鼠更“沖動”，無論是按與獎勵相關的主動杠桿，還是無關的無效杠桿，按壓次數都增加。但到了戒斷后期（孵育后），同樣的藥物卻能有效抑制渴求反應。

結果：

D-AP5 和myr-AIP對行為的影響取決于大腦所處的狀態，它們只在“渴求已孵育增強”的情況下起抑制作用，而在早期戒斷階段可能干擾正常調控，反而促進行為激活。

圖四 蔗糖渴求孵育的性別與腦區特異性機制

與可卡因不同，蔗糖渴求的孵育過程在前額葉皮層中展現出顯著的性別差異和腦區特異性。在PL，雌性大鼠整體NMDAR亞基（GluN1、GluN2B）及CaMKII表達水平低于雄性；孵育后，兩性均出現GluN1上調，但雌性GluN2A下調、雄性GluN2B下調且僅雌性表現出活化型CaMKII（p-Thr286-CaMKII）降低。在IL，雌性GluN1表達高于雄性，而GluN2A/B無組間差異；總CaMKII水平不變，但p-Thr286-CaMKII呈現明顯的性別-戒斷交互效應，僅雄性大鼠在戒斷后期該活化形式顯著升高，雌性則無時間依賴性變化。這些結果表明，蔗糖渴求的分子機制不僅區別于可卡因，還高度依賴性別，提示針對不同強化物及相關行為的干預策略需考慮性別和腦區的精細調控差異。

綜上，PL中的NMDAR和CaMKII是驅動可卡因與蔗糖渴求孵育的共同關鍵通路，其中CaMKII激活在可卡因渴求中具有性別非依賴性，而蔗糖渴求則呈現性別與腦區特異的分子調控，凸顯同一腦區對不同強化物的差異化編碼機制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02310-0

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