14倍腎衰風(fēng)險！《Nature》：你的基因，正以4倍速變長！

照鏡子時，你看到的是一個完整的自己。但在微觀層面，你的身體其實(shí)早已分裂成了無數(shù)個陌生的版本。

這可不是科幻片的腦洞。根據(jù)此前一篇《Nature》子刊的[1]報道，在衰老過程中，我們的干細(xì)胞會在成千上萬次分裂中“手滑”出錯，這些錯誤的源頭一旦產(chǎn)生，就會被復(fù)制到無數(shù)血液細(xì)胞中，像一塊塊不規(guī)則的補(bǔ)丁，把我們的身體拼成了一幅雜亂的“馬賽克”畫像。

但這幅畫像的可怕程度，可能遠(yuǎn)超所有人的想象。最近，發(fā)表在《Nature》正刊上的一項涵蓋90多萬人的研究數(shù)據(jù)表明[2]：還有一種長期被現(xiàn)有技術(shù)忽略、藏得更深的馬賽克形式——隨著衰老，你的基因組正在物理層面上失控變長。

被敲擊了無數(shù)次的回車鍵

DNA重復(fù)序列擴(kuò)增，通俗來講就是你基因組里本身就有一些短的、重復(fù)的片段（比如CAGCAG……），本來只用輸入三次CAG，但隨著衰老，你的血液細(xì)胞仿佛在那一刻睡著了，手指壓在鍵盤上沒松開，打出了幾百個“CAG”。

圖注：真實(shí)的馬賽克細(xì)胞如何從背景噪音中脫穎而出——這些多出來的片段是實(shí)實(shí)在在長在你的細(xì)胞里

這并不能簡單把鍋甩給“基因突變”，它更像是基因結(jié)構(gòu)在物理層面上的延伸。而且，這種注水池現(xiàn)象在人群中十分普遍，也就是說，當(dāng)你老去的時候，你的基因組還在血液中不斷地進(jìn)行自我復(fù)制和加長。

萬幸的是（？），這種現(xiàn)象并沒有在全基因組無差別泛濫，它會抓著少數(shù)幾個特定的基因薅——轉(zhuǎn)錄因子TCF4（負(fù)責(zé)神經(jīng)和免疫的關(guān)鍵基因） 就是那個被薅得最慘的

在年輕人的血液中，TCF4基因的重復(fù)序列通常短小穩(wěn)定；可一旦跨過50歲門檻，血液細(xì)胞里攜帶的“超長版”TCF4比例就開始直線飆升。就好比原本只寫三遍的東西，卻因衰老在身體中的某個環(huán)節(jié)中自動循環(huán)了三十遍、三百遍，把整個基因序列給撐得大大的。

圖注： TCF4 基因的擴(kuò)增比例在 50 歲后（深綠色三角形）直線飆升，遠(yuǎn)超其他基因（左）；每一個向右延伸的黑點(diǎn)，都代表一個被物理“撐大”的基因片段，例如原本短小的序列在某些人的血液細(xì)胞中被錯誤復(fù)制了數(shù)百次（橫坐標(biāo)甚至達(dá)到 900）（右）

但這不僅是變長那么簡單。這種復(fù)讀機(jī)式的錯誤，像極了一種致命遺傳病的微縮版——亨廷頓舞蹈癥。這種病的病根，就是因為某個特定基因的CAG重復(fù)序列發(fā)瘋似地變長，才導(dǎo)致了嚴(yán)重的神經(jīng)退行性病變[3]。

罕見病，眾生相

但這次不同了：現(xiàn)在“加長”并不是極少數(shù)倒霉蛋的專利，而是全人類共有的衰老特征，區(qū)別只在于，你的基因變長速度是像蝸牛爬，還是像跑車飆。

問題來了，既然這套“加長機(jī)制”在某些疾病里如此致命，為什么在我們變老的過程中，身體卻沒有阻止它？

這就要提到那個令人大跌眼鏡的真相了。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）順藤摸瓜，科學(xué)家們找到了出問題的元兇，但赫然在列的名字——MSH3、FAN1、PMS2……竟全都是DNA錯配修復(fù)蛋白？導(dǎo)致基因序列變長的“內(nèi)鬼”，是自己人？

圖注： TCF4 （正常衰老，上半部分）與 HTT（亨廷頓病下半部分）體細(xì)胞擴(kuò)增的遺傳結(jié)構(gòu)對比，圖中高聳的信號峰表明，MSH3、FAN1 和 PMS2 等 DNA 修復(fù)基因在上下兩圖中均表現(xiàn)出極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)信號

這聽起來很反直覺，但事實(shí)確實(shí)如此。因為DNA里的這種重復(fù)序列（STRs）結(jié)構(gòu)非常特殊，滑溜溜的，在復(fù)制時很容易像拉鏈沒拉好一樣，鼓出一個小環(huán)。

正常的修復(fù)邏輯應(yīng)該是把這個多余的小環(huán)切掉，但在處理這種特殊結(jié)構(gòu)時，以 MSH3 為首的修復(fù)蛋白組合似乎出現(xiàn)了誤判。它們的一通操作不僅沒把小環(huán)切掉，反而錯誤地把這一段多出來的序列當(dāng)成了正常結(jié)構(gòu)給保護(hù)了起來。于是……每一次錯誤的修復(fù)，實(shí)際上都變成了一次物理上的加長。

更要命的是，這種“越修越長”的Bug，在每個人體內(nèi)的嚴(yán)重程度是天差地別的。

如果你運(yùn)氣好，遺傳到了一個比較“佛系的”MSH3基因變體，你的DNA擴(kuò)增速度就會很慢，體細(xì)胞突變積累得也少；反之則會導(dǎo)致你的擴(kuò)增速率比普通人快出4倍之多。每一次修復(fù)系統(tǒng)的瞎忙活，都在微觀層面拉開了人與人的差距，這也就是為什么同樣是衰老，有人是被歲月輕撫，有人卻像是被按了快進(jìn)鍵。

圖注：每一條線代表攜帶不同遺傳風(fēng)險（修復(fù)蛋白變體）的人群。隨著年齡增長，攜帶“激進(jìn)型”基因變體的人（深藍(lán)色線），其體內(nèi)的基因擴(kuò)增速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開了攜帶“佛系型”變體的人（淺藍(lán)色線）

但這絕不僅是一串?dāng)?shù)字而已。這種基因內(nèi)部的物理延伸，最后都會“玩真的”，它們會突破細(xì)胞的界限，以一種極其具象、甚至慘烈的方式折射到我們身上。

變長的序列，器官的慢性毒藥

在本文提到的18個基因位點(diǎn)中，TCF4其實(shí)是個“雷聲大雨點(diǎn)小”的角色，它的變長雖然看著嚇人，但目前來看，更多是充當(dāng)了衰老時鐘的角色，只記錄你身體的混亂程度。但這位就不一樣了——GLS 基因（負(fù)責(zé)細(xì)胞代謝），這貨可是實(shí)打?qū)嵉摹罢◤棥?/strong>

研究結(jié)果表明，當(dāng) GLS 基因里的 CAG 重復(fù)序列擴(kuò)增超過一定的閾值（大概是45次以上），它就不再是無害的馬賽克，而是直接變成了攻擊器官的毒源：血液里攜帶“超長版”GLS基因的人，患上慢性腎病5期（尿毒癥邊緣）的風(fēng)險增加14倍，患肝臟疾病的風(fēng)險增加了3倍

圖注：攜帶“超長版” GLS 基因的人群，患各類肝腎疾病的風(fēng)險明顯增加。其中患慢性腎臟病 5 期（即尿毒癥邊緣）的風(fēng)險更是高達(dá) 14 倍（最下方紅條所示）

對此，科學(xué)家的解釋非常直接：并不是因為 GLS 基因失去了原有的功能，而是它產(chǎn)生了一種額外的生化毒性，這些過度擴(kuò)增的基因片段被轉(zhuǎn)錄為 RNA 后，無法被正常處理，而是在細(xì)胞核內(nèi)異常堆積，把細(xì)胞里原本用來維持正常功能的蛋白黏住，造成其功能喪失。

這意味著這種毒性積累并不是在老年的某一天突然爆發(fā)的，而是一場漫長且隱秘的侵蝕，那些攜帶超長 GLS 基因的人，早在腎臟徹底衰竭之前，其血液里的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和胱抑素 C水平就已明顯升高（前者表明肝膽損傷，后者是評估腎功能受損的敏感指標(biāo)）。

圖注：隨著 GLS 基因長度增加（橫坐標(biāo)向右），受試者體內(nèi)的肝腎損傷標(biāo)志物（GGT 和 Cystatin C）水平呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢

這也為臨床上許多“原因不明”的器官早衰提供了一個新的遺傳學(xué)解釋：

在現(xiàn)實(shí)中，確實(shí)存在一部分人群，他們既沒有糖尿病、高血壓等明確誘因，但腎臟等器官卻比同齡人衰老得快得多。現(xiàn)在的答案很可能是他們的器官細(xì)胞常年浸泡在基因擴(kuò)增產(chǎn)生的“RNA 毒性環(huán)境”中，長期處于亞健康的高負(fù)荷狀態(tài)。

時光派點(diǎn)評

回顧本文，不難發(fā)現(xiàn)，衰老已經(jīng)慢慢變成了一個可以被具象化實(shí)體過程： GGT 升高、Cystatin C 異常以及基因序列變長等等。

雖然我們目前還無法通過吃藥把變長的基因縮回去，但至少有了監(jiān)測它的方法。在那些不可逆的器官損傷發(fā)生之前，血液指標(biāo)的微小波動和基因測序的結(jié)果，就是身體發(fā)出的最明確的求救信號。

參考文獻(xiàn)

[1] Kapadia, C. D., & Goodell, M. A. (2024). Tissue mosaicism following stem cell aging: blood as an exemplar. Nature aging, 4(3), 295–308. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00589-0

[2]Hujoel, M. L. A., Handsaker, R. E., Tang, D., Kamitaki, N., Mukamel, R. E., Rubinacci, S., Palamara, P. F., McCarroll, S. A., & Loh, P. R. (2026). Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants.Nature, 10.1038/s41586-025-09886-z. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09886-z

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-018-05174-1