2026！打破膜蛋白不可成藥，AI+新平臺開啟藥物研發新范式！

在生物醫藥領域，有一類靶點被譽為“皇冠上的明珠”，卻又長期被稱作“不可成藥”的堡壘——它們就是膜蛋白。作為細胞與外界溝通的門戶，膜蛋白不僅主導信號傳導、物質轉運和免疫識別等核心活動，更是80%以上上市藥物的作用靶點。然而，由于結構復雜、疏水性強、依賴膜環境等特性，針對膜蛋白開發高親和力、高特異性的分子探針（如抗體或適配體）始終是藥物研發中的巨大挑戰。

2026年1月1日，中國科學院杭州醫學研究所譚蔚泓院士、吳芩研究員等Science期刊發表題為SPARK-seq: A high-throughput platform for aptamer discovery and kinetic profiling的研究論文。該研究帶來一項顛覆性技術突破。這項工作不僅解決了膜蛋白靶點發現的核心瓶頸，更開啟了Aptomics時代，一個融合單細胞多組學、CRISPR擾動與人工智能的全新范式。

好的靶點需要好的工具去識別和驗證。然而，現有膜蛋白研究工具存在明顯的局限，長期面臨三大技術瓶頸：①難以保持天然構象，提取后易失活；②低豐度靶點難以捕獲，傳統方法偏向高表達蛋白；③缺乏高通量、高精度靶點-配體互作解析平臺。這些瓶頸嚴重制約新型免疫檢查點、腫瘤特異性抗原等隱藏靶點的挖掘。

該研究團隊創造性地將CRISPR基因敲除、單細胞多組學測序與適配體庫篩選融合，構建名為SPARK-seq 的高通量平臺。在單細胞層面，同時捕獲gRNA（基因擾動）、mRNA（轉錄狀態）和適配體的結合信號。通過敲除13個膜蛋白基因的混合細胞池，并觀察哪些適配體在特定蛋白缺失后其信號消失，一次實驗鑒定5535個配體與8個膜蛋白互作，包括PTK7、NRP1/2、ITGA3/ITGB1、PTPR家族等重要靶點，甚至能區分高度同源的NRP1與NRP2，零交叉反應！

研究并未止步于篩選。團隊開發了深度學習框架 SPARTA，利用卷積神經網絡（CNN），以97%準確率預測PTK7結合序列；通過變分自編碼器（VAE）生成新的適配體變體，其中SPARK-Apt-18展現出迄今最慢的解離速率。

許多潛在免疫調節膜蛋白（如PTPR家族）因低表達或結構復雜而被忽視，SPARK-seq可系統性照亮這些暗物質；適配體具有合成便捷、穩定性高、易于修飾等優勢，可作為抗體的有力補充，尤其適用于實體瘤穿透或聯合遞送；未來結合患者來源類器官或原代細胞，SPARK-seq有望為每位患者定制膜蛋白-配體匹配圖譜，真正走向精準醫療。

2026年清華大學1月8日，清華大學智能產業研究院蘭艷艷等在Science雜志發表題為Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening的研究論文，開發一款名為 DrugCLIP 的 AI 工具。該研究完成覆蓋人類基因組規模的藥物虛擬篩選，首次打通從蛋白結構預測到藥物發現的關鍵通道，可覆蓋約 1 萬個蛋白靶點、2 萬個蛋白口袋，分析篩選超過 5 億個類藥小分子，并構建已知最大規模的蛋白-配體篩選數據庫，目前該數據庫已免費面向全球科研社區開放。

網址：https://www.drugclip.com/index

2026年1月8日，深圳灣實驗室/北京大學陳鵬教授、張衡副研究員、席建忠教授合作在Nature雜志發表題為Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation的論文，該研究基于膜蛋白和胞外蛋白靶向降解技術，構建一種腫瘤內疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera, iVAC），通過化學重編程將腫瘤細胞轉化為類抗原呈遞細胞，實現 以瘤治瘤。

通過將腫瘤細胞“重編程”為具有類似 APC 功能的疫苗載體，抗原就不再局限于有限且多變的腫瘤特異性蛋白。這種思路巧妙調用機體的免疫資源，為破解腫瘤免疫原性低、特異性 T 細胞不足等臨床難題提供一種更具普適的腫瘤疫苗開發新范式。