Nature子刊：四川大學(xué)揭示腸道修復(fù)障礙的共性機制與潛在治療靶點

肥胖損害多個器官的功能，但其對腸道再生的影響仍未明確。

2026年1月8日，四川大學(xué)陳海洋團隊在Nature Metabolism（IF=20.8）在線發(fā)表題為“Obesity impairs gut repair via AFABP-mediated iron overload in intestinal stem cells”的研究論文。該研究證明了肥胖通過脂肪-腸道軸破壞腸道鐵穩(wěn)態(tài)和ISC分化的獨特機制，確定了AFABP，一種在肥胖中過度分泌的脂肪因子，與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TSF)結(jié)合，隨后導(dǎo)致ISCs中鐵的積累。這種積聚破壞了過氧化物酶體介導(dǎo)的ISC分化，這是損傷后腸道修復(fù)的關(guān)鍵過程。這項研究強調(diào)了脂肪-腸軸可以作為肥胖背景下與粘膜修復(fù)功能障礙相關(guān)的腸道疾病的潛在治療靶點。

肥胖不僅是由脂肪組織過度積累導(dǎo)致的體重異常狀態(tài)，還會導(dǎo)致生理功能(包括代謝、內(nèi)分泌活動和免疫反應(yīng))的系統(tǒng)性失調(diào)，從而增加各種疾病的風(fēng)險。值得注意的是，流行病學(xué)研究表明，肥胖與炎癥性腸病(IBDs)的患病率增加和預(yù)后不良顯著相關(guān)，炎癥性腸病的特征是慢性腸道炎癥和粘膜損傷。黏膜愈合被認為是IBDs患者最重要的預(yù)后因素，而ISCs功能受損是IBDs患者黏膜修復(fù)障礙的原因。盡管現(xiàn)有研究報道了致肥胖飲食對增強小鼠Lgr5+ ISC過度增殖和促進腸道腫瘤發(fā)生的作用，但仍不清楚肥胖是否能通過調(diào)節(jié)ISC功能影響腸粘膜修復(fù)。

脂肪組織是遍布全身的重要組織，主要由白色脂肪組織組成，其功能是以甘油三酯的形式儲存多余的能量。除了調(diào)節(jié)能量代謝的作用之外，脂肪組織還具有內(nèi)分泌功能，分泌各種脂肪因子與其他器官聯(lián)系并調(diào)節(jié)其功能。具體而言，肥胖期間脂肪組織的不健康增大導(dǎo)致脂肪細胞肥大加劇、持續(xù)的低度炎癥和胰島素抵抗，導(dǎo)致功能障礙性脂肪組織，其特征在于抗炎性脂肪因子分泌減少和促炎性脂肪因子分泌增加。最終，脂肪因子分泌的不平衡會改變脂肪組織與靶器官(如心臟、大腦和肝臟)的生理狀態(tài)。值得注意的是，目前的臨床研究表明，內(nèi)臟脂肪組織的大量積累與IBDs的發(fā)病率增加和預(yù)后不良顯著相關(guān)，揭示了脂肪組織和腸道之間不健康的器官間聯(lián)系。

機理模式圖（圖源自Nature Metabolism）

在這里，研究人員表明脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白(AFABP)，一種參與脂肪酸轉(zhuǎn)運的脂肪因子，通過破壞腸干細胞(ISCs)的鐵穩(wěn)態(tài)來阻礙腸道修復(fù)。從機制上來說，肥胖患者AFABP分泌增加與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，導(dǎo)致ISCs中鐵的積聚。這種積聚破壞了過氧化物酶體介導(dǎo)的ISC分化，而這對于損傷后的腸道修復(fù)是必不可少的。值得注意的是，瘦小鼠脂肪細胞中的AFABP過度表達阻礙了ISC分化和腸道修復(fù)。相反，去除AFABP或給予AFABP抑制劑、鐵螯合劑或過氧化物酶體激活劑可有效緩解肥胖動物的結(jié)腸炎。總的來說，該發(fā)現(xiàn)揭示了肥胖和腸道修復(fù)之間的機制聯(lián)系，并確定脂肪-腸道軸是肥胖相關(guān)腸道疾病的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01425-4