PHOENICS試驗(yàn)重磅發(fā)布，圍術(shù)期HES安全性與血流動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)雙證加持

羥乙基淀粉（HES）作為一種人工膠體溶液，常用于術(shù)中及術(shù)后維持血管內(nèi)容量。既往有研究提示長(zhǎng)期大劑量使用HES可能增加膿毒癥患者的急性腎損傷（AKI）風(fēng)險(xiǎn)，但近日，《歐洲麻醉學(xué)雜志》上發(fā)表的PHOENICS試驗(yàn)1，以大規(guī)模、高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，明確證實(shí)了HES 130/0.4/9:1在圍手術(shù)期患者中具備良好安全性，且相對(duì)晶體液更好地保證了血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的穩(wěn)定，為全球麻醉醫(yī)生在圍術(shù)期應(yīng)用最新一代HES 130/0.4/9:1以穩(wěn)定患者術(shù)中循環(huán)提供了有力佐證。

研究背景

圍術(shù)期維持血管容量與器官灌注是保障手術(shù)安全的關(guān)鍵，當(dāng)患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，由于膠體液在血管內(nèi)停留時(shí)間更長(zhǎng)，從而成為快速改善病情的重要選擇。在膠體液的臨床選用方面，白蛋白受其稀缺性限制，不能完全滿足臨床所需，而人工膠體液（如HES）憑借臨床易得性和擴(kuò)容效果確切的優(yōu)勢(shì)，常作為白蛋白的替代選擇用于容量復(fù)蘇。

既往研究提示膿毒癥患者長(zhǎng)期大劑量使用HES可能引發(fā)AKI，但該結(jié)論的部分?jǐn)?shù)據(jù)源于超說明書應(yīng)用2-3，現(xiàn)有證據(jù)顯示HES在手術(shù)患者中的腎功能影響與晶體液無差異，但因試驗(yàn)樣本量不足，難以形成明確結(jié)論。2013年EMA明確指出，急性失血手術(shù)患者使用合成膠體液的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)存在缺口，基于此，在EMA科學(xué)與方法學(xué)指導(dǎo)下，PHOENICS試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生，旨在系統(tǒng)評(píng)估6% HES 130/0.4在手術(shù)患者中的安全性與有效性，為臨床決策提供高質(zhì)量循證支持。

研究方法

PHOENICS試驗(yàn)是一項(xiàng)在10個(gè)歐洲國(guó)家的53個(gè)研究中心開展的隨機(jī)、雙盲、平行組、多中心試驗(yàn)，該研究也是迄今為止規(guī)模最大的針對(duì)大手術(shù)中HES與晶體液對(duì)比的前瞻性研究，其研究方案是在EMA的科學(xué)建議下設(shè)計(jì)，核心目的是探討圍手術(shù)期使用HES在急性腎損傷相關(guān)結(jié)局方面是否非劣于晶體液。

研究共篩選2346例患者，后共1958例受試者納入分析。入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡40-85歲、擬行擇期腹部手術(shù)且預(yù)計(jì)失血量≥500 ml、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）身體狀況分級(jí)為II-III級(jí)，排除對(duì)HES有禁忌癥、膿毒癥、急性或慢性腎臟功能不全等患者。隨機(jī)分為兩組，分別接受6% HES 130/0.4電解質(zhì)注射液（HES組 n=977）或復(fù)方電解質(zhì)醋酸鈉注射液（僅晶體液組 n=981）治療。

在研究終點(diǎn)設(shè)定方面，本研究選擇基于胱抑素C估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）從術(shù)前基線值到術(shù)后3天內(nèi)最低值的變化作為主要終點(diǎn)，相較于傳統(tǒng)腎功能評(píng)估指標(biāo)如肌酐，胱抑素C具有不受肌肉量、飲食因素影響，且受年齡的影響相對(duì)較小的優(yōu)勢(shì)4，對(duì)于本研究中納入的40-85歲中老年群體，以及可能存在肌肉萎縮、消瘦的手術(shù)患者而言，能更準(zhǔn)確地反映患者腎功能水平；同時(shí)，胱抑素C對(duì)腎功能損傷的檢測(cè)敏感性更高，可在早期階段即發(fā)現(xiàn)腎功能損傷5，為評(píng)估HES對(duì)圍術(shù)期患者腎功能的影響提供更可靠的檢測(cè)依據(jù)。相應(yīng)非劣效界值的設(shè)定亦具備充分的科學(xué)依據(jù)：基于胱抑素C的eGFR正常范圍下限為90 ml/min/1.73 m2，其降低10%或以上即具有明確的臨床意義，為確保界值的嚴(yán)謹(jǐn)性以準(zhǔn)確區(qū)分臨床意義變化，經(jīng)與EMA共同商議，最終設(shè)定非劣效界值為降低9%，對(duì)應(yīng)量化指標(biāo)為8.1ml?min-1?1.73m-2；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為術(shù)后90天內(nèi)死亡率和主要術(shù)后并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn)，其非劣效界值亦與EMA商討設(shè)定為7.5%。

研究結(jié)果

• 短期結(jié)局：多維度安全性指標(biāo)有保障

研究顯示，HES組患者eGFR從基線到最低值的平均變化為-3.4±17.7 ml/min/1.73m2，而僅晶體液組患者的eGFR平均變化為-1.0±17.1 ml/min/1.73m2，兩組差異遠(yuǎn)低于預(yù)設(shè)的非劣效界值（非劣效性P<0.001）；敏感性分析結(jié)果一致；

圖. 按分析人群劃分的主終點(diǎn)分析的非劣效性界限示意圖

同時(shí)，術(shù)后1-3日，兩組患者的血清肌酐濃度與eGFR水平無顯著差異；

圖. 血清肌酐濃度與eGFR水平變化

通過RIFLE和AKIN評(píng)分評(píng)估得出的兩組患者AKI發(fā)生率在術(shù)后早期、第28日以及第90日均無顯著差異；另外，術(shù)后接受腎臟替代治療（RRT）的患者在兩組之間亦無顯著差異[HES組有9例患者（0.9%），僅晶體液組有10例患者（1.0%）]。

圖. RIFLE和AKIN評(píng)分評(píng)估的AKI發(fā)生率

值得注意的是，相較于臨床早期應(yīng)用的其他劑型，目前臨床廣泛使用的6% HES 130/0.4優(yōu)化劑型對(duì)凝血功能的影響最低1,6-8，且該效應(yīng)呈劑量依賴性特征，在圍手術(shù)期預(yù)期劑量范圍內(nèi)，其對(duì)凝血功能的影響可忽略不計(jì)。本研究結(jié)果進(jìn)一步佐證了這一結(jié)論，與僅晶體液組相比，HES組患者的各項(xiàng)凝血功能相關(guān)指標(biāo)未出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床意義的顯著差異。

• 中遠(yuǎn)期結(jié)局：長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)獲持續(xù)性驗(yàn)證

術(shù)后90日，兩組患者的關(guān)鍵次要終點(diǎn)（包括死亡率和主要術(shù)后并發(fā)癥的綜合指標(biāo)）發(fā)生率均為35%（風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.63%，95% CI -3.83至5.09），遠(yuǎn)低于7.5%的預(yù)設(shè)非劣效界值；敏感性分析結(jié)論一致。

術(shù)后90日內(nèi)，兩組患者接受RRT的比例相近，HES組為0.9%，僅晶體液組為1.0%（P=0.8246），兩組死亡率均為3%（P>0.05）。

術(shù)后90日至1年期間，兩組新增RRT需求的患者均為1例（P=0.9981）；HES組全因死亡率為5.1%，僅晶體液組為6.9%（P>0.05）；1年時(shí)，兩組總體死亡率亦無顯著差異（HES組：8.6% vs. 僅晶體液組：10.1%）。

不良事件發(fā)生率方面，HES組與僅晶體液組治療期間不良事件發(fā)生率分別為71%與72%，治療期間嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為21%與20%；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均為5%，其中AKI為最常見類型。嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)在兩組均偶有發(fā)生。

• 血流動(dòng)力學(xué)：HES優(yōu)勢(shì)凸顯，助力術(shù)中穩(wěn)定

與僅晶體液組相比，HES組患者液體凈平衡更低（(0.6±2.9 vs. 1.2±2.7，

P

研究結(jié)論

PHOENICS試驗(yàn)雖存在一定局限性，如除死亡率外未納入其他患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)、次要復(fù)合結(jié)局并發(fā)癥類型僅納入中重度事件等。但總體而言，其研究結(jié)果具有重要臨床意義：對(duì)于接受大型腹部手術(shù)的患者，圍術(shù)期使用HES在短期腎功能影響、凝血功能影響、90日死亡率及主要并發(fā)癥復(fù)合結(jié)局方面均不劣于晶體液，且1年隨訪結(jié)果相似。此外，相較于晶體液，HES在血流動(dòng)力學(xué)控制方面更具優(yōu)勢(shì)；該研究結(jié)果不僅為HES在規(guī)范臨床應(yīng)用條件下提供了充分的安全性證據(jù)，更明確了其在圍術(shù)期容量管理中持續(xù)有效的獨(dú)特價(jià)值。

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