GLP-1藥物再添新療效，替爾泊肽進軍自免領域獲驗證

1月8日，禮來公布了IIIb期TOGETHER-PsA研究的積極結(jié)果。該研究評估了依奇珠單抗聯(lián)合替爾泊肽治療活動性銀屑病關節(jié)炎（PsA）合并肥胖或超重（至少伴有一種體重相關合并癥）成年患者的療效與安全性。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療在36周時不僅顯著提高同時達到ACR50與體重下降≥10%的復合終點比例，也進一步改善了關節(jié)炎癥狀，且安全性可控。這是首個證實治療肥胖可改善銀屑病關節(jié)炎疾病指標的對照藥理學研究。

不止如此，GLP-1類藥物在傳統(tǒng)代謝領域之外的廣泛臨床潛力也得到進一步證明，有望超越代謝范疇，在心血管、腎臟、肝臟、骨骼關節(jié)及睡眠呼吸暫停，乃至成癮治療等方面，引發(fā)更多疾病治療領域的重大變革。

替爾泊肽殺進自免賽道

據(jù)了解，TOGETHER-PsA為一項隨機、多中心、評估者盲法、開放標簽的試驗，共納入271名受試者。其中，依奇珠單抗為IL-17A抑制劑，替爾泊肽是目前FDA唯一批準的GIP/GLP-1雙重受體激動劑類肥胖治療藥物。

該研究旨在評估患者按1:1比例隨機接受依奇珠單抗聯(lián)合替爾泊肽或依奇珠單抗單藥治療PsA合并肥胖或超重成年患者的療效和安全性，所有受試者均接受生活方式干預指導，包括減少熱量飲食與增加運動。

研究在第36周達到了主要終點及全部次要終點。主要終點為同時實現(xiàn)ACR50緩解，即壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)改善≥50%，且5個核心疾病指標中至少3項改善≥50%；且體重降低≥10%的患者比例。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組達該復合終點的比例為31.7%，顯著高于單藥組的0.8%（p<0.001）。

一項關鍵的次要終點顯示，依奇珠單抗聯(lián)合替爾泊肽治療組達到 ACR50 的患者比例為 33.5%，較依奇珠單抗單藥治療組20.4%顯著提高（p<0.05），提示替爾泊肽帶來的體重減輕進一步緩解了PsA的疾病負擔。

安全性方面，接受依奇珠單抗和替爾泊肽聯(lián)合治療的受試者中，不良事件通常為輕度至中度，且不良事件類型與每種藥物已知的安全性特征一致。

聯(lián)合組發(fā)生率≥5%的不良事件包括惡心、腹瀉、便秘及注射部位反應；而在單藥治療組中，則以注射部位反應和上呼吸道感染為主。

治療版圖不斷擴張

隨著研究者的越來越深入，GLP-1類藥物已被證實在多個器官系統(tǒng)中發(fā)揮廣泛生理作用，其臨床價值已遠超最初的降糖與減重適應癥，拓展至心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、物質(zhì)使用障礙等諸多領域。

比如在心血管安全性方面，長效GLP - 1藥物可降低T2D患者主要不良心血管事件風險。

SURPASS - CVOT試驗表明，替爾泊肽在心血管安全性上不劣于度拉糖肽且有心臟保護獲益。司美格魯肽和替爾泊肽的心血管益處也延伸至HFpEF患者，證據(jù)顯示其可改善癥狀、降低心血管死亡風險并減少住院需求。

值得注意但是，在SELECT試驗中，非T2D人群經(jīng)過104周治療，不良心血管事件減少了20%，全因死亡率降低了19%，心力衰竭復合終點減少了22%。

此外，在代謝性肝病、糖尿病腎病、膝骨關節(jié)炎和外周動脈疾病患者中GLP-1類藥物也有益處。在FLOW試驗中，司美格魯肽對T2D合并腎病患者產(chǎn)生的腎臟益處，與是否同時使用SGLT-2抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑無關。替爾泊肽也驗證了可改善阻塞性睡眠呼吸暫停患者的情況。

更為引人關注的是，隨著GLP-1類藥物使用人群的擴大，有使用者報告稱，使用后對香煙、酒精等成癮性物質(zhì)渴望明顯降低，這引起了科學界的重視。并且相關機制研究早有線索，早在2010年，瑞典哥德堡大學的Elisabet Jerlhag Holm曾發(fā)現(xiàn)，GLP-1藥物不僅能抑制動物對食物的渴望，還能減少它們對酒精、尼古丁等物質(zhì)的攝入。

業(yè)內(nèi)專家指出，成癮性物質(zhì)會劫持大腦的獎賞回路，導致多巴胺異常釋放，引發(fā)物質(zhì)使用障礙（SUD）。 GLP-1受體廣泛分布于獎賞回路關鍵腦區(qū)（如腹側(cè)被蓋區(qū)VTA、伏隔核NAc）。 GLP-1藥物通過激活這些受體，減少多巴胺釋放、緩解戒斷焦慮，從而削弱成癮行為的強化效應。

目前，全球已有多項臨床試驗正在測試GLP-1藥物對酒精、煙草等成癮甚至多重成癮的治療效果。若療效驗證，GLP-1藥物或?qū)⒊蔀橐话淹瑫r打開多重枷鎖的鑰匙，掀起一場成癮治療乃至神經(jīng)科學的“革命”，為患者提供全新治療選擇。

參考資料來自網(wǎng)絡公開信息，包括新聞資訊、企業(yè)官網(wǎng)、政府文件等。

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