Nat Commun丨景乃禾、索生寶課題組合作構(gòu)建小鼠胚胎原腸運(yùn)動(dòng)過程的時(shí)空多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜

胚胎發(fā)育過程的研究對(duì)解析生命的本質(zhì)、探索生命的起源與進(jìn)化的奧秘、認(rèn)識(shí)人類胚胎源性疾病的分子機(jī)制等，都具有極其重要的意義。 胚胎發(fā)育過程主要伴隨有細(xì)胞命運(yùn)的層級(jí)分化、細(xì)胞數(shù)量的迅速擴(kuò)增及細(xì)胞的劇烈遷移等，最終實(shí)現(xiàn)胚胎中細(xì)胞類型和功能的多樣化和形態(tài)模式的建 成，形成 具有前 - 后 (Anterior-Posterior) 、 背 - 腹 ( Dorsal-Ventral) 和左 - 右 (Left-Right) 等不對(duì)稱性特征的生命 個(gè) 體。

在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中，原腸運(yùn)動(dòng)階段是一個(gè)至關(guān)重要的時(shí)期。胚胎經(jīng)過原腸運(yùn)動(dòng)，均一的胚胎上胚層結(jié)構(gòu)逐漸形成具有不同發(fā)育命運(yùn)的外、中、內(nèi)三個(gè)胚層。小鼠胚胎胚層發(fā)生過程中的細(xì)胞軌跡及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)一直是領(lǐng)域內(nèi)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來，景乃禾團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一重要的科學(xué)問題，先后通過開發(fā) 深度 的 空間 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（ Geo-seq ）和少量細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)測(cè)序技術(shù)（ lc ChIP-seq ） 等， 構(gòu)建了小鼠原腸胚的轉(zhuǎn)錄組圖譜和表觀遺傳全景圖（ Nature 2019 ; Cell Research 2019; Cell Research 2018 ; Developmental C ell 2016 ） 。在此基礎(chǔ)上，他們通過開發(fā)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的空間重構(gòu)算法， 構(gòu)建了小鼠胚胎原腸運(yùn)動(dòng)過程中的單細(xì)胞精度空間轉(zhuǎn)錄組圖譜， 揭示了小鼠原腸胚中單細(xì)胞分布的空間異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了胚胎左 - 右體軸建立 新 的發(fā)育起點(diǎn)（ Nature Communications 2023 ; iScience 2025 ） 。

團(tuán)隊(duì)近期的機(jī)制研究進(jìn)一步 表明 ， 在胚胎發(fā)育過程中，基因組 非編碼基因區(qū)域 及調(diào)控元件 區(qū)域 可以通過多種 跨模態(tài)作用 方式， 整合 協(xié)同多種機(jī)制（信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳狀態(tài)）， 調(diào)控近端 和 遠(yuǎn)端基因的表達(dá)， 最終 實(shí)現(xiàn)對(duì) 早期胚胎的胚層譜系發(fā)生及隨后的器官形態(tài)建成 過程的關(guān)鍵調(diào)控作用（ Cell Discovery 2025; Advanced Science 2025 ; Cell Regeneration 2025 ）。 因此， 單純的轉(zhuǎn)錄組學(xué)或者表觀組學(xué)難以窺見胚胎發(fā)育過程中的分子調(diào)控機(jī)制 的 全貌， 亟需從 系統(tǒng)性多模態(tài) 的視角全面考察胚胎發(fā)育過程的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 。

2026 年 1 月 1 2 日 ， Nature Communications 在線發(fā)表了廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室景乃禾團(tuán)隊(duì)與索生寶團(tuán)隊(duì)的最新合作研究成果

Integrated Multi-omic Atlas reveals the Hierarchy of Spatiotemporal Regulatory Networks of Mouse Gastrulation

該項(xiàng)研究的主要研究?jī)?nèi)容及具體發(fā)現(xiàn)如下：

1. 繪制小鼠原腸胚單細(xì)胞多組學(xué)圖譜， 開發(fā)基因組調(diào)控元件與表達(dá)基因之間調(diào)控關(guān)系預(yù)測(cè)算法 BioCRE ， 重構(gòu) 小鼠原腸運(yùn)動(dòng) 全 過程時(shí)空多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜

為了研究小鼠胚胎原腸運(yùn)動(dòng)過程中的時(shí)空調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究團(tuán)隊(duì)利用 1 0 x multi-omics 雙組學(xué)（轉(zhuǎn)錄 組 及 染色質(zhì)可及性）測(cè)序技術(shù)，全面檢測(cè)了從胚胎發(fā)育 E 6.5 至 E 7.5 階段每 6 個(gè)小時(shí)胚胎的單細(xì)胞基因表達(dá)和染色質(zhì) 開放程度。通過對(duì)該階段胚胎中 3 1 個(gè)主要細(xì)胞類型的精準(zhǔn)注釋，研究人員發(fā)現(xiàn)所得數(shù)據(jù)能夠精確反映原 腸運(yùn)動(dòng) 過程中主要基因的 動(dòng)態(tài) 表達(dá)規(guī)律及染色質(zhì)開放程度的變化規(guī)律。

利用這套高質(zhì)量數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了用于預(yù)測(cè)單細(xì)胞層面調(diào)控元件 和表達(dá) 基因調(diào)控關(guān)系的新算法 - BioCRE 。通過與當(dāng)前主流工具 Signac 和 ArchR 的系統(tǒng)性 基準(zhǔn) 對(duì)比 研究 ，發(fā)現(xiàn) BioCRE 在多個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)上均表現(xiàn)更優(yōu)：不僅在捕獲細(xì)胞類型特異性的調(diào)控關(guān)系方面更加準(zhǔn)確，而且在不同測(cè)序深度條件下 仍 保持了更高的運(yùn)行穩(wěn)定性；同時(shí)， BioCRE 的計(jì)算效率顯著提升，并與參考染色質(zhì)互作數(shù)據(jù) 之間 展現(xiàn)出更高的一致性。總體而言， BioCRE 在性能、穩(wěn)定性和生物學(xué)可信度方面均優(yōu)于現(xiàn)有方法。 基于此，研究人員利用 BioCRE ，系統(tǒng)性分析了小鼠原腸胚中的調(diào)控元件與表達(dá)基因之間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了在原腸胚中同時(shí)存在大量近端和遠(yuǎn)端的調(diào)控元件參與基因表達(dá)的有序調(diào)控 ，也 發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了大量原腸胚中先前未被發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵調(diào)控元件。

2. 構(gòu)建胚層譜系命運(yùn)決定過程中轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路等關(guān)鍵分子調(diào)控機(jī)制 時(shí)序接力的 邏輯框架模型

發(fā)育潛能（ Competence ）是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)關(guān)鍵觀念。 細(xì)胞的發(fā)育潛能往往反映為其對(duì)轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路等刺激的響應(yīng)性。不同的轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)濃度梯度差異可以引起 具有潛能的祖 細(xì)胞 最終 走向不同的發(fā)育命運(yùn)。 然而，細(xì)胞是如何保持或喪失對(duì)特定轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路的響應(yīng)性的分子機(jī)制，目前仍很不清楚。

研究表明， 轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路發(fā)揮作用往往涉及到一系列 復(fù)雜的級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。 通常 ，轉(zhuǎn)錄因子在自身表達(dá)后，需要進(jìn)入細(xì)胞核并與相應(yīng)的基因組 靶 調(diào)控元件區(qū)域結(jié)合 ，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)下游靶基因的調(diào)控作用；信號(hào)通路則往往需要通過 不同濃度梯度的 細(xì)胞外配體與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，引起下游效應(yīng)分子進(jìn)入細(xì)胞核后，再與相應(yīng)的 基因組靶調(diào)控元件區(qū)域結(jié)合后， 進(jìn)而發(fā)揮對(duì)下游靶基因的調(diào)控作用。復(fù)雜的多層級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)間的時(shí)空協(xié)同是轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路發(fā)揮 作用的關(guān)鍵 。然而，目前尚沒有有效的系統(tǒng)性方案可以實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 的整合 。

針對(duì)該問題， 研究人員利用團(tuán)隊(duì)前期建立的胚胎原腸運(yùn)動(dòng)過程中的空間轉(zhuǎn)錄組坐標(biāo)系統(tǒng)（ Nature 2019; Nature Communications 2023 ），利用生物信息學(xué)手段，將所得單細(xì)胞基因表達(dá)信息、染色質(zhì)開放程度、以及調(diào)控元件和基因之間的調(diào)控關(guān)系還原到胚胎的三維坐標(biāo)系統(tǒng)，重構(gòu)出了 小鼠原腸運(yùn)動(dòng)全過程時(shí)空多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜（ SpatioTemporal reconstructed Multi-omic Atlas of the Gastrulating In-silico Cells , ST-MAGIC ），從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)原腸運(yùn)動(dòng)過程中所有表達(dá)基因、任意染色質(zhì)元件的開放程度、以及基因與調(diào)控元件調(diào)控關(guān)系的時(shí)空動(dòng)態(tài)特征的精細(xì)表征。 同時(shí)，為進(jìn)一步解析發(fā)育調(diào)控的動(dòng)態(tài)邏輯，研究團(tuán)隊(duì)在 ST-MAGIC 框架基礎(chǔ)上， 通過引入轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路多個(gè)調(diào)控層級(jí)之間的關(guān)聯(lián)信息 構(gòu)建了 ST-MAGIC (+) 框架 模型， 實(shí)現(xiàn)了 對(duì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行方向性與時(shí)序性的重構(gòu)，從而揭示了不同胚層譜系命運(yùn)決定過程中關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制的時(shí)序接力關(guān)系（圖1）。

圖 1. 構(gòu)建胚層譜系命運(yùn)決定過程的邏輯框架模型

3. 揭示胚胎空間模式建成過程中左 - 右體軸 “早期不對(duì)稱” 階段的表觀遺傳基礎(chǔ)

胚胎左 - 右（ Left-Right, L-R ）體軸的不對(duì)稱性建立，是哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過程中高度保守且至關(guān)重要的事件。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為， L-R 不對(duì)稱性的建立主要發(fā)生在結(jié)點(diǎn)細(xì)胞（ Node ）形成并開始產(chǎn)生纖毛流之后，景乃禾課題組近期多項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，在更早的原腸運(yùn)動(dòng)階段， 小鼠 胚胎在轉(zhuǎn)錄組層面 就 已具有 左 - 右 不對(duì)稱的基因表達(dá)模式（ Nature Communications 2023 ； iScience 2025 ）， 然 而其中的調(diào)控邏輯 有待進(jìn)一步解析 。

基于 上述統(tǒng)性框架 模型 ST-MAGIC ，研究人員 發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎左 - 右體軸“早期不對(duì)稱”階段即存在大量調(diào)控元件呈現(xiàn)出左 - 右差異性的開放模式，該 不對(duì)稱性并非在形態(tài)結(jié)構(gòu) （ Node ） 出現(xiàn)后才被 “觸發(fā)” ，而是在更早的發(fā)育階段即已在表觀遺傳層面被 “預(yù)先編程” 。該發(fā)現(xiàn)從染色質(zhì)可及性和調(diào)控元件活性的角度，為胚胎左 - 右體軸建立 的分子機(jī)制 提供了新的 見解 。

4. 系統(tǒng)解析軸中內(nèi)胚層（ axial mesendoderm ）譜系命運(yùn)決定過程中 染色質(zhì)及 轉(zhuǎn)錄因子 調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)的時(shí)序接力規(guī)律

軸中內(nèi)胚層是小鼠胚胎發(fā)育過程中 重要 的細(xì)胞譜系，是結(jié)點(diǎn)、脊索等結(jié)構(gòu)的 發(fā)育 基礎(chǔ)， 在 胚胎前 - 后軸及左 - 右軸的建立 過程中 均具有 重要 調(diào)控作用。該譜系在原腸運(yùn)動(dòng)過程中經(jīng)歷了快速的狀態(tài)轉(zhuǎn)變 及細(xì)胞遷移 ，其命運(yùn)決定的分子調(diào)控邏輯長(zhǎng)期缺乏系統(tǒng)解析。

通過整合基因表達(dá)、染色質(zhì)開放程度及調(diào)控元件 - 基因 耦聯(lián) 關(guān)系 等 ，研究人員描繪了軸中內(nèi)胚層譜系 發(fā)育 過程中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的 級(jí)聯(lián) 變化軌跡。其中， EOMES 和 FOXA2 在軸中內(nèi)胚層譜系發(fā)育早期階段發(fā)揮“啟動(dòng)”和“奠基”作用，主要參與染色質(zhì)可及性重塑和譜系潛能建立；而在隨后的發(fā)育階段， NOTO 和 POU6F1 等轉(zhuǎn)錄因子被逐步激活，“接力”調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，推動(dòng)軸中內(nèi)胚層向功能成熟狀態(tài)轉(zhuǎn)變。 因此， 該研究首次在單細(xì)胞、多組學(xué)和時(shí)空整合的框架下，系統(tǒng)闡明了軸中內(nèi)胚層譜系命運(yùn)決定過程中“ 染色質(zhì) - 轉(zhuǎn)錄因子時(shí)序接力”的分子邏輯，為理解 關(guān)鍵 瞬態(tài)譜系 發(fā)育 提供了重要 參考 。

5. 揭示信號(hào)通路活性與響應(yīng)性的染色質(zhì)基礎(chǔ) 并 驗(yàn)證關(guān)鍵 “接力” 轉(zhuǎn)錄因子在結(jié)點(diǎn)細(xì)胞功能成熟中的核心作用

在胚胎發(fā)育過程中，信號(hào)通路并非僅通過配體 - 受體相互作用簡(jiǎn)單地 “ 開或關(guān) ” ，其效應(yīng)高度依賴于細(xì)胞對(duì)信號(hào)的響應(yīng)性狀態(tài)。轉(zhuǎn)錄因子豐度、染色質(zhì)響應(yīng)性、信號(hào)下游靶基因網(wǎng)絡(luò)等多層面復(fù)雜因素 都對(duì)該過程有重要影響。為進(jìn)一步探究信號(hào)通路活性的染色質(zhì)基礎(chǔ)， 利用 ST-MAGIC (+) 框架，研究人員 對(duì) 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)典發(fā)育信號(hào)通路的活性及響應(yīng)性變化進(jìn)行了系統(tǒng)整合分析。

研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎軸中內(nèi)胚層譜系發(fā)育過程中， NODAL 和 WNT 信號(hào)的活性變化與特定染色質(zhì)調(diào)控元件的開放狀態(tài)高度耦聯(lián)，信號(hào)通路的 “ 響應(yīng)窗口 ” 在時(shí)空上受到精細(xì)調(diào)控，總結(jié)了早期、中期、末期各階段轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路活性及其細(xì)胞響應(yīng)性的時(shí)空動(dòng)態(tài)規(guī)律。 如晚期轉(zhuǎn)錄因子 NOTO 和 POU6F 1 需要 依賴早期轉(zhuǎn)錄因子打開其染色質(zhì)結(jié)合靶點(diǎn)，從而 調(diào)控纖毛發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，并最終 影響 結(jié)點(diǎn) 細(xì)胞處的纖毛發(fā)生過程。 研究人員 構(gòu)建了 相關(guān)基因 缺失的小鼠胚胎， 發(fā)現(xiàn) NOTO 和 POU6F1 主要通過影響相關(guān)靶基因的表達(dá)而不是 染色質(zhì)結(jié)合靶點(diǎn) 區(qū)域的開放程度 ，最終對(duì)纖毛結(jié)構(gòu)的發(fā)生產(chǎn)生影響（圖2）。

圖 2. NOTO和POU6F1作為“最后一棒”在結(jié)點(diǎn)細(xì)胞成熟及纖毛發(fā)生過程中的發(fā)揮關(guān)鍵作用

總的來說，該研究通過構(gòu)建小鼠原腸運(yùn)動(dòng)過程中的時(shí)空多組學(xué)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜，系統(tǒng)揭示了胚層譜系命運(yùn)決定和胚胎空間模式建成背后的分子調(diào)控邏輯，實(shí)現(xiàn)了對(duì)基因表達(dá)、染色質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)錄因子活性、信號(hào)通路響應(yīng)性及細(xì)胞時(shí)空定位等多維信息的有機(jī)整合，提出了譜系分化進(jìn)程中的"多層級(jí)時(shí)空接力網(wǎng)絡(luò)"的調(diào)控框架模型，為系統(tǒng)理解哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育提供了新的視角，也為解析胚胎發(fā)育異常及相關(guān)疾病的分子機(jī)制奠定了重要基礎(chǔ)。

本研究主要由廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室景乃禾團(tuán)隊(duì)、索生寶團(tuán)隊(duì)合作完成，楊賢法博士、謝兵兵博士、沈朋雷博士和陳瑩瑩博士為該論文的共同第一作者，景乃禾研究員、索生寶研究員為該論文的共同通訊作者，澳大利亞悉尼大學(xué) Patrick Tam 教授 、加拿大多倫多大學(xué) Chi -chung Hui 教授等 在研究過程中提供了大量寶貴的建議和幫助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68291-w

制版人： 十一

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