2025年，10多款蛋白降解劑1類新藥在中國獲批臨床，治療肺癌、乳腺癌等丨年度盤點(diǎn)

編者按：靶向蛋白降解劑（TPD）已成為新藥研發(fā)的重要方向。通過公開渠道梳理，全球范圍內(nèi)有上百項(xiàng)TPD新藥管線正在進(jìn)行臨床研究，主要包括了蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）和分子膠降解劑兩大類，此外更多創(chuàng)新的TPD分子類型也正在涌現(xiàn)。例如，2025年在中國首次獲批IND的1類新藥中，也包括了10多款TPD療法，彰顯這一領(lǐng)域的發(fā)展活力。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在TPD技術(shù)剛剛起步時(shí)就開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體的一站式賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)階段。

靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)通過“清除”病理蛋白，突破了傳統(tǒng)小分子藥物依賴活性位點(diǎn)的限制，為 “不可成藥”靶點(diǎn)提供了全新治療策略，因此正在成為新藥研發(fā)的熱點(diǎn)方向。

根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)及公開資料，2025年在中國首次獲批IND的1類新藥中就包括了10多款蛋白降解療法，主要包括分子膠、PROTAC?類型，靶點(diǎn)包括IRAK4、EGFR、RAS、BTK、AR、HuR、BCL6、RBM39、Bcl-xL、CDK2等等。從適應(yīng)癥來看，這些新藥獲批IND的適應(yīng)癥以癌癥為主，還包括一些自身免疫性疾病。

2025年，10多款蛋白降解劑1類新藥在中國首次獲批IND

作為TPD領(lǐng)域的代表性技術(shù)，PROTAC?分子通過招募E3泛素連接酶，將目標(biāo)蛋白標(biāo)記并引導(dǎo)至蛋白酶體降解，從源頭上阻斷病理機(jī)制。

作為一類新興的分子類型，PROTAC?率先在癌癥治療研發(fā)領(lǐng)域取得重要突破。2025年在中國首次獲批IND的1類新藥中也包括了多款治療癌癥的PROTAC?藥物，比如：百濟(jì)神州研發(fā)的EGFR靶向嵌合式降解激活化合物（CDAC）BG-60366片，擬開發(fā)治療

EGFR

EGFR

除癌癥外，在全球范圍內(nèi)，PROTAC?分子還在自身免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病等更廣泛疾病譜中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。2025年，至少兩款針對(duì)自身免疫性疾病的PROTAC?分子1類新藥在中國首次獲批IND，包括Kymera Therapeutics和賽諾菲（Sanofi）聯(lián)合開發(fā)的口服IRAK4靶向蛋白降解劑KT-474（SAR444656），擬開發(fā)治療化膿性汗腺炎、特應(yīng)性皮炎；多域生物靶向IRAK4的HPB-143片，擬開發(fā)治療特應(yīng)性皮炎等自身免疫性和炎癥性疾病。

作為TPD的另一種主要形式，分子膠降解劑可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間新型相互作用，從而導(dǎo)致靶蛋白降解。“分子膠”，顧名思義，它就像一種粘合劑，通過特異性指引兩種或多種大分子結(jié)合在一起，進(jìn)而產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。

2025年在中國首次獲批IND的1類新藥中也包括了多款分子膠新藥，比如：嘉越醫(yī)藥泛RAS抑制劑JYP0015片，擬開發(fā)治療

RAS

RAS

RAS

KRAS

除了分子膠與PROTAC，還有其他新形式的蛋白降解劑1類新藥也于2025年獲批IND，比如弼領(lǐng)生物研發(fā)的蛋白降解劑納米偶聯(lián)藥物BL0175，該產(chǎn)品可腫瘤微環(huán)境中持續(xù)釋放蛋白降解劑，擬開發(fā)用于絕經(jīng)后激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。

很高興看到在產(chǎn)業(yè)共同努力下，更多創(chuàng)新成果加速從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。除了上述進(jìn)展，在全球范圍內(nèi)，TPD新藥研發(fā)領(lǐng)域也在2025年迎來一系列新進(jìn)展，包括監(jiān)管及臨床開發(fā)進(jìn)展，此外還有多家國際大型藥企通過通過戰(zhàn)略合作與并購持續(xù)加碼，以及相關(guān)新銳公司獲得融資等等。這些動(dòng)態(tài)反映出行業(yè)對(duì)TPD技術(shù)前景的期待——通過直接降解致病蛋白，有望針對(duì)傳統(tǒng)藥物難以干預(yù)的“不可成藥”靶點(diǎn)，為疾病治療開辟新的路徑。

一體化CRDMO平臺(tái)賦能蛋白降解療法研發(fā)

盡管TPD技術(shù)拓展了“不可成藥”靶點(diǎn)的干預(yù)前景，但將這類藥物轉(zhuǎn)化為臨床可用藥物仍面臨多重挑戰(zhàn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在TPD技術(shù)剛剛起步時(shí)，就開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體的一站式賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴高效推進(jìn)藥物從早期發(fā)現(xiàn)邁向臨床試驗(yàn)階段。

以PROTAC?為例，這類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，涉及雙靶點(diǎn)識(shí)別、連接子調(diào)控與成藥性優(yōu)化等多重挑戰(zhàn)，顯著提高了藥物從設(shè)計(jì)到推向臨床的研發(fā)難度。為應(yīng)對(duì)PROTAC?藥物開發(fā)中“雙靶點(diǎn)識(shí)別”這一核心挑戰(zhàn)，藥明康德構(gòu)建了一個(gè)包含逾40億個(gè)雙功能分子的專有DEL庫。該庫中的分子由雙功能連接子連接而成，一端銜接靶向E3連接酶或POI的配體，另一端則攜帶多樣化的活性基團(tuán)（warhead），三者中的任意組分均可負(fù)載DNA條形碼。這類化合物庫可大幅加快PROTAC?候選分子的識(shí)別與優(yōu)化進(jìn)程，助力項(xiàng)目高效推進(jìn)。

在雙功能化合物庫加速配體篩選的同時(shí)，連接兩個(gè)配體的連接子結(jié)構(gòu)同樣是影響PROTAC?功效的關(guān)鍵因素。針對(duì)這一需求，藥明康德的PROTAC?平臺(tái)已成功合成超過1000種不同類型的連接子，并常備50余種高頻使用連接子，助力快速響應(yīng)篩選與優(yōu)化需求。

為進(jìn)一步提升雙功能分子的篩選效率，藥明康德還配備了雙功能一珠一化合物（OBOC）DEL平臺(tái)。相比溶液態(tài)DEL，OBOC DEL提供了更直接、明確的三元復(fù)合物識(shí)別能力。此外，命中的雙功能分子還可通過光切方式從微珠上釋放，可直接進(jìn)入后續(xù)的生化或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證流程。

依托一體化研發(fā)平臺(tái)，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結(jié)構(gòu)驗(yàn)證到分子機(jī)制解析、從DMPK評(píng)估到制劑優(yōu)化全流程開發(fā)。公司構(gòu)建了完善的研究體系，支持驗(yàn)證三元復(fù)合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導(dǎo)的靶點(diǎn)降解，并搭建了專門應(yīng)對(duì)溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺(tái)，同時(shí)提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

再以分子膠藥物發(fā)現(xiàn)為例，早期研發(fā)階段中，無偏倚藥物篩選的低命中率始終是一大挑戰(zhàn)。為助力合作伙伴有效應(yīng)對(duì)這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進(jìn)”的策略，構(gòu)建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫（DEL）大范圍探索新靶點(diǎn)；另一方面，借助聚焦化合物庫精細(xì)化研究已知蛋白體系，提升發(fā)現(xiàn)效率。

在分子膠藥物的早期發(fā)現(xiàn)過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫進(jìn)行篩選，還不斷引入并整合多種先進(jìn)技術(shù)，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)能力。其中，親和篩選質(zhì)譜（ASMS）提供無標(biāo)記篩選手段。藥明康德構(gòu)建了一個(gè)涵蓋超過37萬個(gè)小分子的廣譜化合物庫，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質(zhì)譜信號(hào)差異，精準(zhǔn)識(shí)別出能夠促進(jìn)蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，從而識(shí)別出潛在促互作的小分子。

與此同時(shí)，公司還部署高通量篩選（HTS）技術(shù)。在“一孔一化合物”的自動(dòng)化運(yùn)行模式下，結(jié)合蛋白結(jié)合能力或降解能力等功能性實(shí)驗(yàn)，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準(zhǔn)確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺(tái)深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點(diǎn)進(jìn)入分子膠研究視野，進(jìn)一步拓寬了分子膠在多類靶點(diǎn)上的研發(fā)空間。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，助力合作伙伴解鎖靶向蛋白降解的更多可能，為全球癌癥和其他疾病患者帶來新的希望。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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