Nat Cell Biol?|?體外重建軀干發育，破解組織協同之謎

撰文|亦

胚胎發育過程中不同組織之間的協同發育（co-development）至關重要。例如，體節（somites）和神經管（neural tube）需要相互協調，才能形成功能完整的軀干結構。然而，直接研究人類胚胎中的組織間相互作用面臨倫理和技術限制，尤其是人類胚胎無法長期培養，且難以進行組織特異性操控【1】。干細胞胚胎模型為此提供了可行的替代方案【2】。這類模型具備多譜系分化能力，可在體外模擬組織間的相互作用【3】，并允許研究人員通過“模塊化”方式構建或排除特定組織，從而研究其在發育中的必要性。

近日，英國弗朗西斯·克里克研究所Naomi Moris團隊在Nature Cell Biology上發表了一篇題為Modelling co-development between the somites and neural tube in human trunk-like structures的文章。 該研究建立一種可重復的人類軀干樣結構（human trunk-like structures,hTLS），同時包含體節和神經管，并探究這兩個組織之間如何通過信號交互實現共發育。

已有的人類原腸胚模型在基質膠中能形成節段，但缺乏圓形、上皮化的典型體節形態，且不能穩定共發育神經管。作者將“僅體節”的axioloid方案改進，通過精細調控CHIR99021（Chi，Wnt激活劑）在預處理和聚集時的濃度，并將細胞團包埋于10%基質膠中，添加視黃酸的方式，建立了一個能同時形成形態有序的體節與神經管的可調控系統 。發現 低濃度Chi促進神經管與體節共發育；高濃度Chi偏向于僅形成體節 。為深入了解hTLS的形態結構，特別是神經管的上皮化方式，作者使用掃描電鏡和熒光報告系統觀察上皮化過程。發現 神經管和體節區域緊密上皮化，且神經管常通過多個上皮囊腫逐漸融合形成連續管道的次級神經化方式形成， 提示hTLS的神經管形成機制類似胚胎的次級神經化 。

隨后，作者開始探究hTLS軸延伸和終止的細胞機制。他們使用雙報告細胞系進行活體成像，比較共發育、僅體節、僅神經管的條件，結合免疫熒光和單細胞RNA測序，發現 僅在體節與神經管共發育的hTLS中，TBXT與SOX2共表達的NMP（neuromesodermal progenitor，神經中胚層祖細胞）域維持時間最長，且NMP群體的比例和體積隨時間推移逐漸減少 ，提示hTLS中包含一個具有雙向潛能的NMP群體，其逐漸耗竭可能與軸延伸終止相關。進一步驗證發現， hTLS能夠自我組織形成沿前后軸的信號梯度，為體節分節提供了內源性信號環境 。此外，缺乏脊索導致hTLS默認呈現背側化，但系統仍完整保留對SHH信號的響應能力，可被外源SHH腹側化。

于是作者開始探究在均勻外源SHH背景下，hTLS神經管內觀察到的模式化OLIG2表達是否依賴于相鄰體節的信號。他們使用 CellChat 軟件對scRNA-seq數據進行分析，預測從體節到神經組織，以及從神經組織到體節的顯著性配體-受體互作，揭示了hTLS中體節與神經管之間存在復雜的雙向信號網絡。隨后，作者重點關注并實驗驗證其中兩個預測的通路：神經管來源的非經典Wnt信號對體節的誘導，以及體節來源的RA信號對神經管的作用。發現 神經管的存在是誘導體節中ALDH1A2內側極化表達所必需的，Wnt信號（可能涉及非經典途徑）是建立ALDH1A2內側表達和體節上皮化所必需的。而體節來源的RA信號對于神經管中PAX6表達和神經發生是必需的，并且在與SHH信號整合以精確繪制神經管背腹模式中起著關鍵作用（具有背側化效應）， 揭示了hTLS中神經管和體節的雙向信號對話。

綜上所述，這項研究 建立的hTLS 可作為研究人類軀干發育中組織相互作用的體外模型，提供了研究人類早期發育的新平臺，首次在人類模型中系統揭示這兩個關鍵組織如何通過 RA 和 Wnt 信號實現協同發育，揭示了體節與神經管之間的信號對話機制，為疾病建模奠定基礎。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01813-8

制版人： 十一

參考文獻

1. Pera, M. F. Human embryo research and the 14-day rule.Development144, 1923 (2017) .

2. Rugg-Gunn, P. J., Moris, N. & Tam, P. P. L. Technical challenges of studying early human development.Developmenthttps://doi.org/10.1242/dev.201797 (2023).

3. Moris, N., Martinez Arias, A. & Steventon, B. Experimental embryology of gastrulation: pluripotent stem cells as a new model system.Curr. Opin. Genet. Dev.64, 78–83 (2020).

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