CAR-NK細(xì)胞療法進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

過(guò)去幾年，以嵌合抗原受體（CARs）為基礎(chǔ)的T細(xì)胞治療（CAR-T），在血液瘤領(lǐng)域展示了巨大潛力。然而，CAR-T療法潛在的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）、神經(jīng)毒性等副作用，以及對(duì)實(shí)體瘤療效不佳的局限性，讓科學(xué)家們不斷探索更優(yōu)方案。

近幾年，自然殺傷細(xì)胞（NK）成為下一個(gè)被基因工程改造的對(duì)象。作為一種天然免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞處于抗腫瘤的第一道防線，其具有與T細(xì)胞完全不同的靶細(xì)胞識(shí)別方式，無(wú)需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。與CAR-T療法相比，NK細(xì)胞可從臍帶血、外周血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）或NK細(xì)胞系（如NK-92）規(guī)模化獲取，制備為“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品，縮短治療周期的同時(shí)，降低治療成本，顯著提升患者可及性。

此外，由于CAR-NK較低的細(xì)胞因子輸出和有限的體內(nèi)增殖，其CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生率低得多。而且NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA（人白細(xì)胞抗原）匹配，沒(méi)有引起移植物抗宿主?。℅vHD）的可能，而后者CAR-T療法的一種重要風(fēng)險(xiǎn)。因此，NK細(xì)胞（天然的和工程化的）在這些維度上可以說(shuō)是T細(xì)胞更安全、更“友好”的替代品。

在這里，我們從CAR-NK療法的全球研發(fā)格局、面臨的重大挑戰(zhàn)及未來(lái)發(fā)展方向等維度，為這一前沿領(lǐng)域提供全景視角。

Biotech、MNC同臺(tái)競(jìng)技，三大陣營(yíng)并立。隨著CAR-NK細(xì)胞療法的臨床價(jià)值凸顯，目前市場(chǎng)已呈現(xiàn)出生物技術(shù)公司領(lǐng)跑、MNC通過(guò)合作與并購(gòu)快速切入的局面。

第一陣營(yíng)：專(zhuān)注NK平臺(tái)的生物技術(shù)先鋒

這類(lèi)公司通常擁有自研的核心技術(shù)平臺(tái)，是推動(dòng)CAR-NK發(fā)展的主要引擎。

Fate Therapeutics可以說(shuō)是CAR-NK的先驅(qū)，其主要技術(shù)路線為通過(guò)對(duì)iPSC進(jìn)行基因編輯，篩選出可以分化成T細(xì)胞和NK細(xì)胞的iPSC細(xì)胞系，基于這種iPSC技術(shù)平臺(tái)，F(xiàn)ate的研發(fā)管線涉及CAR-T、CAR-NK等。

核心產(chǎn)品FT596是一款經(jīng)過(guò)多重工程修飾、由iPSC衍生的CD19導(dǎo)向的CAR-NK療法，在2025年初完成了在B細(xì)胞淋巴瘤治療中的I期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，F(xiàn)T596作為單藥或與利妥昔單抗（Rituxan）聯(lián)合使用，在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中表現(xiàn)出良好的耐受性，并引發(fā)了深度且持久的反應(yīng)。在聯(lián)合治療組中，所有患者的客觀緩解率（ORR）為54%；其中，完全緩解（CR）率為37%；部分緩解（PR）率為18%。在特定亞組中，如濾泡性淋巴瘤患者的ORR達(dá)100%。

CAR-NK領(lǐng)域的另一先驅(qū)公司——Nkarta，其核心產(chǎn)品NKX019是一種同種異體、靶向CD19的CAR-NK療法，在治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，在更高劑量組的６名患者中，有３名患者達(dá)到CR。此外，Nkarta還于2025年5月開(kāi)展了一項(xiàng)NKX019治療重癥肌無(wú)力（MG）臨床試驗(yàn)的招募。

該公司另一款產(chǎn)品NKX101靶向腫瘤細(xì)胞表面的NKG2D配體，該配體在腫瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。在治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床試驗(yàn)中，接受更高劑量NKX101的3劑治療方案中的5名AML患者，有3名獲得CR。

第二陣營(yíng)：大型跨國(guó)藥企

國(guó)際層面，處于CAR-NK第二陣營(yíng)的為大型跨國(guó)藥企，他們通過(guò)資本與合作快速切入賽道，降低自研風(fēng)險(xiǎn)。

早在2018年，默沙東就與Dragonfly Therapeutics達(dá)成合作，基于Dragonfly公司獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)TriNKET，來(lái)研發(fā)腫瘤免疫療法，合作金額高達(dá)6.95億美元。

Dragonfly獨(dú)有的TriNKET技術(shù)平臺(tái)，可連接NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的蛋白，進(jìn)而激活NK細(xì)胞，使其直接攻擊腫瘤細(xì)胞或協(xié)助T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)行抗癌免疫反應(yīng)。

此后，吉利德、BMS均與Dragonfly達(dá)成合作，旨在推進(jìn)NK細(xì)胞療法用于腫瘤學(xué)和炎癥適應(yīng)癥的進(jìn)展。

賽諾菲更是直接收購(gòu)了NK細(xì)胞療法公司Kiadis。該公司具有PM21（納米顆粒技術(shù)）和FC21（細(xì)胞飼養(yǎng)技術(shù)）技術(shù)平臺(tái)。PM21能夠?qū)⒋碳K細(xì)胞增殖和激活的配體附著在納米顆粒上，刺激NK細(xì)胞迅速擴(kuò)增。FC21生產(chǎn)的K-NK細(xì)胞，和PM21技術(shù)生產(chǎn)的K-NK細(xì)胞之間具有相似性。為此，賽諾菲付出了1750萬(wàn)歐元預(yù)付款和8.75億歐元里程碑付款，外加特許權(quán)使用費(fèi)。不過(guò)Kiadis公司已于2024年被關(guān)閉。

第三陣營(yíng)：中國(guó)創(chuàng)新力量

國(guó)內(nèi)方面，在CAR-NK領(lǐng)域布局進(jìn)度靠前的生物技術(shù)公司有恩瑞愷諾、先博生物、阿思科力、博生吉、英百瑞、啟函生物、榮谷生物等。

2025年11月，恩瑞愷諾聯(lián)合上海長(zhǎng)海醫(yī)院研發(fā)團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》發(fā)表重磅研究成果，旗下通用型CD19 CAR-NK療法KN5501，在中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中帶來(lái)了長(zhǎng)期深度緩解。臨床數(shù)據(jù)顯示，治療后6個(gè)月，所有患者病情均得到有效控制；在隨訪超過(guò)1年的9名患者中，67%持續(xù)保持CR或低活動(dòng)度，且無(wú)一例復(fù)發(fā)。

先博生物的SNC103也是一款通用型異體CD19 CAR-NK療法，2025年6月，公司宣布SNC103在治療復(fù)發(fā)難治性SLE患者中實(shí)現(xiàn)了快速深度緩解，并展示出卓越的安全性。

阿思科力則布局了多款CAR-NK療法：ASC101、103、113等，均為工程化ROBO1 CAR-NK細(xì)胞藥物，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤。

博生吉?jiǎng)?chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出了CAR-T/NK產(chǎn)品LV009，該產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了對(duì)靜息態(tài)T細(xì)胞與NK細(xì)胞的高效轉(zhuǎn)染，可同步生成靶向CD19的CAR-T與CAR-NK細(xì)胞，有望為B細(xì)胞惡性腫瘤治療帶來(lái)顛覆性突破。

各環(huán)節(jié)均有挑戰(zhàn)

盡管CAR-NK療法受到廣泛關(guān)注，但其研發(fā)之路充滿了荊棘。2024年，賽諾菲重金收購(gòu)的Kiadis，因遲遲未見(jiàn)到臨床試驗(yàn)成功的曙光，被迫關(guān)閉。CAR-NK細(xì)胞領(lǐng)頭羊Fate近年來(lái)的股價(jià)更是呈現(xiàn)過(guò)山車(chē)般的低落走勢(shì)，不得不砍管線，裁員。

誠(chéng)然，任何一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展，挫折與坎坷是常態(tài)，縱然當(dāng)下NK細(xì)胞療法研發(fā)仍在如火如荼地開(kāi)展，我們也要看清其面臨的挑戰(zhàn)。

首先是規(guī)?；圃斓奶魬?zhàn)：一方面是轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低。與T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)（如慢病毒）更抗拒，非病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)（如電穿孔）則可能影響細(xì)胞活力和功能。另一方面是凍存與復(fù)蘇后會(huì)有損失。凍存過(guò)程會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞活性和功能顯著下降，影響“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品的穩(wěn)定性和效力。

其次是基因工程改造的復(fù)雜性：為提高療效，CAR-NK常需在插入CAR的同時(shí)，敲入增強(qiáng)基因（如IL-15），敲除抑制基因（如TGF-β受體、檢查點(diǎn)分子）。這需要高效且安全的基因編輯平臺(tái)，技術(shù)復(fù)雜度和監(jiān)管要求更高。

最后是腫瘤微環(huán)境的抑制：實(shí)體瘤具有致密的基質(zhì)和異常血管，阻礙NK細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)，缺氧、低pH、高濃度腺苷和乳酸代謝物直接抑制NK細(xì)胞代謝與功能。此外，還有靶點(diǎn)選擇的困境，例如腫瘤特異性抗原稀缺難題，多數(shù)實(shí)體瘤靶點(diǎn)為腫瘤相關(guān)抗原，在正常組織有低水平表達(dá)，存在“脫靶毒性”風(fēng)險(xiǎn)。而且與血液瘤相比，實(shí)體瘤的靶抗原表達(dá)更不均勻，且易在免疫壓力下下調(diào)或丟失。

在商業(yè)化方面，CAR-NK如何在與CAR-T療法、雙抗等成熟療法的競(jìng)爭(zhēng)中明確其定價(jià)和市場(chǎng)定位，是一大挑戰(zhàn)。

未來(lái)突破方向

首先可通過(guò)工程化改造提升性能，如表達(dá)膜結(jié)合型IL-15/21、趨化因子受體（CXCR）、敲除抑制性受體等，打造“超級(jí)CAR-NK”。

其次開(kāi)發(fā)新型遞送系統(tǒng)，如優(yōu)化非病毒載體、提高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和安全性等，也可通過(guò)開(kāi)發(fā)邏輯門(mén)控CAR、可調(diào)控開(kāi)關(guān)等，提高安全性。

最后，可通過(guò)與抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、溶瘤病毒等聯(lián)用，改造腫瘤微環(huán)境，達(dá)到協(xié)同增效目的。

顯而易見(jiàn)，CAR-NK并不是一個(gè)好啃的市場(chǎng)，當(dāng)前的研發(fā)競(jìng)賽，本質(zhì)上是一場(chǎng)圍繞細(xì)胞來(lái)源、工程化技術(shù)和靶點(diǎn)選擇的立體競(jìng)賽。誰(shuí)能在持久性、實(shí)體瘤浸潤(rùn)和規(guī)?；a(chǎn)這三個(gè)核心瓶頸上取得突破，誰(shuí)就將主導(dǎo)這個(gè)潛力巨大的治療市場(chǎng)的未來(lái)。但毫無(wú)疑問(wèn)的是，CAR-NK已成為繼CAR-T之后最引人關(guān)注的工程細(xì)胞療法。

加入讀者交流群：

商 務(wù) 合 作 ：楊小雨 15210041717