精準伊線｜盛湲、張曉琛、柏乾明教授：晚期乳腺癌精準診療新路徑

前言

激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）是晚期乳腺癌最常見的亞型。盡管內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑已成為標準一線方案，但耐藥問題仍是臨床面臨的主要挑戰，其中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號通路的異常激活，特別是PIK3CA基因突變，是導致耐藥的關鍵機制之一。因此，針對這一通路的精準靶向治療，成為破局耐藥、改善患者預后的重要研究方向。2025年，乳腺癌領域兩大頂級學術會議——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會，相繼公布了關于新型PI3Kα抑制劑伊那利塞的重磅研究數據[1-2]。INAVO120研究的最終總生存（OS）分析證實[1]，伊那利塞聯合方案能為PIK3CA突變患者帶來顯著的生存獲益，MORPHEUS BC研究[2]則為其與口服SERD聯合應用的全新探索積累了堅實的循證證據。在此背景下，醫脈通特別邀請到同濟大學附屬第十人民醫院盛湲教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院張曉琛教授、復旦大學附屬腫瘤醫院柏乾明教授圍繞伊那利塞的突破性臨床價值以及PIK3CA突變檢測的規范化等核心議題進行深入闡述與探討，以期為臨床診療提供清晰指引。

Q1：結合目前的指南/共識推薦，請您談談PIK3CA突變檢測對HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要意義，此外，目前PIK3CA突變乳腺癌患者的治療現狀如何？

張曉琛教授

PAM信號通路相關突變中，PIK3CA在HR+/HER2-乳腺癌中突變頻率最高（40%），在HER2+乳腺癌中可達30%[3]。PIK3CA突變后患者預后差且疾病進展迅速，因此準確檢測PIK3CA基因狀態對于預后評估及制定個體化治療方案具有重要意義。

指南推薦方面，近年來國內權威共識和指南不斷強化PIK3CA檢測的規范化。今年1月發布的《中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專家共識（2025版）》重點聚焦檢測技術與流程的標準化，旨在提升檢測結果的準確性和可重復性，為臨床決策提供堅實循證基礎[4]。同時，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2025年版）》新增了“乳腺癌PIK3CA基因突變檢測”章節，明確推薦HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者一線治療前常規行PIK3CA突變檢測，并規范了檢測人群、時機、方法、樣本類型、檢測位點及質量控制要求，并建議結合機構條件選擇合適檢測技術，確保突變位點檢出的全面性[5]。最新發布的《晚期乳腺癌基因檢測臨床應用指南（2025版）》也將PIK3CA基因突變列為IA類重點檢測推薦，進一步強化PIK3CA檢測在晚期乳腺癌診療中的重要意義[6]。

隨著以伊那利塞為代表的高選擇性PI3Kα抑制劑的獲批和應用，HR+/HER2-乳腺癌有了更精準的靶向治療選擇。這類藥物可有效突破內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑一線治療的耐藥困境，顯著改善患者預后，有望改變臨床治療格局，為患者帶來新的生存希望。

Q2：結合2025年ASCO公布的INAVO120研究最終OS數據及ESMO發布的MORPHEUS BC研究，您認為伊那利塞為PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來了哪些突破性進展？

盛湲教授

伊那利塞是中國首個獲批的第三代PI3Kα抑制劑和突變體降解劑，其獨特的雙重作用機制為其臨床獲益奠定了堅實的基礎。全球多中心Ⅲ期INAVO120研究[1]入組了PIK3CA突變、在輔助內分泌治療期間或結束后12個月內出現病情進展的HR+/HER2-乳腺癌患者，且未接受過針對晚期疾病的系統性藥物治療。2025 ASCO大會上公布的最終OS數據顯示，中位隨訪34.2個月后，伊那利塞三藥聯合方案為患者帶來了顯著的生存改善，中位OS達34個月，較對照組延長7個月（HR 0.67，p=0.0190）（圖1）。同時，該OS獲益在所有預設的關鍵亞組中均保持一致。此外，中位PFS提升至17.2個月，HR為0.42，充分展現了其良好且持久的療效（圖2）。

圖1 INAVO120研究OS數據

圖2 INAVO120研究PFS數據

與此同時，INAVO120研究更新的隨訪數據顯示，伊那利塞治療組的ORR達到62.7%，較對照組的28.0%實現了大幅提升。此外，伊那利塞治療組中位化療起始時間延長至35.6個月，較對照組（12.6個月）推遲近兩年。在安全性方面，伊那利塞聯合治療組因不良事件導致的停藥率始終維持在較低水平（6.8%），且未出現新的安全性信號。綜合來看，這些數據強有力地支持了伊那利塞聯合CDK4/6抑制劑及內分泌治療，可作為PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者兼具卓越療效與良好安全性的標準一線方案，顯著改善患者的長期預后。

2025年ESMO年會上公布的MORPHEUS BC研究也為伊那利塞聯合治療積累了重要循證證據。MORPHEUS BC是一項Ⅱ期、多隊列擴展臨床試驗，納入存在PIK3CA突變、且在接受過1至2線含CDK4/6抑制劑的內分泌治療后仍發生疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者[2]。截至2025年1月9日，共有40例患者接受了上述聯合方案治療。療效分析表明，該聯合方案展現出顯著且持久的抗腫瘤活性，經確認的ORR達到40%，CBR為70%，中位PFS為9.5個月。值得關注的是，療效在各預設亞組中普遍一致，尤其在13例合并ESR1突變的患者中表現更為突出，其確認ORR高達77.0%，疾病控制率（DCR）達到92.3%，這充分證實了該方案對于此類共突變難治人群具有強大的治療潛力[2]。

Q3：請結合臨床經驗，談談伊那利塞聯合方案的優勢人群特征，并分享您對高血糖等關鍵不良事件的全程管理策略？

張曉琛教授

基于INAVO120[1]與MORPHEUS BC[2]等研究的循證證據，伊那利塞聯合方案的優勢人群首先是通過基因檢測確認存在PIK3CA突變，包括H1047R、E545K等明確的致癌性熱點突變的患者。在此基礎上，對既往內分泌治療或CDK4/6抑制劑耐藥以及腫瘤負荷高、疾病進展迅速，尤其伴有內臟轉移的患者獲益更為顯著。伊那利塞聯合方案可為這類患者帶來明確的生存獲益與疾病控制，因此在臨床中應優先考慮。在關注療效的同時，也需重視高血糖等關鍵不良事件的全程管理。從用藥前的基線血糖及糖化血紅蛋白檢測，到治療期間的定期監測，再根據血糖升高程度采取分級干預，是確保治療安全性與持續性的關鍵環節。

盛湲教授

伊那利塞聯合方案在特定人群中展現出顯著療效，但在推動該方案精準應用的同時，也需重視高血糖等不良事件的全程管理。首先，用藥前應對患者及家屬進行充分教育，強調血糖監測與高血糖癥狀識別的重要性。對存在風險的患者，可預處方二甲雙胍以作預防。治療期間應建立規范監測流程，尤其在初期密切跟蹤血糖變化。出現高血糖后，需根據嚴重程度及時啟動分級干預，包括使用口服降糖藥、邀請內分泌科會診或臨時調整伊那利塞劑量。此外，對皮疹、腹瀉等其他常見不良事件也應保持警惕，通過主動監測與及時處理，保障患者治療安全與依從性，從而維持治療持續性，最終轉化為患者的長期生存獲益。

Q4：目前臨床常用的PIK3CA突變基因檢測技術在檢測靈敏度、特異性及適用場景上有何差異？同時，在檢測時機、樣本類型選擇等實操環節，還有哪些關鍵注意事項需重點關注？

柏乾明教授

PIK3CA突變檢測主要采用二代測序與PCR技術。二代測序通路高、可覆蓋多位點乃至全基因序列，能夠全面檢測PIK3CA基因突變，同時可以發現一些罕見突變，但該方法技術較復雜，流程較長，精準的檢測報告需要專職的技術員、生信分析人員及分子病理醫生共同完成，且目前尚無獲批試劑；PCR技術則已獲批、操作便捷、周期短，但僅檢測少量熱點突變，存在約20-30%漏診的可能。

在檢測時機上，建議對HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者一線治療前常規進行PIK3CA基因檢測、應檢盡檢；此外，PIK3CA基因突變對早期乳腺癌患者有一定預后及輔助治療療效的預測價值，有條件時可嘗試進行檢測。樣本選擇應優先腫瘤組織，當組織不可及時可使用血漿ctDNA補充。組織樣本需保證腫瘤細胞占比≥20%，如腫瘤細胞占比較低時，應富集后再檢測。此外，PIK3CA基因存在單位點和多位點突變的情況。研究表明，攜帶多位點突變的患者可能對PI3K抑制劑更敏感。因此，建議盡量全面檢測，并綜合多數據庫評估突變的致癌性及臨床意義。

最后，檢測全程需嚴格質控，報告應涵蓋患者與樣本信息、檢測方法、突變位點與頻率及臨床解讀。規范化的操作和嚴格的質控體系是確保結果準確的生命線。合格的樣本是精準檢測的前提，而準確的報告則是精準治療的依據。

Q5.從病理流程優化角度，HR+/HER2-乳腺癌患者的PIK3CA突變送檢時機應該如何選擇？如何推動送檢流程標準化，提升突變檢出的及時性與準確性？

柏乾明教授

HR+/HER2-乳腺癌患者的PIK3CA突變送檢時機應遵循分層管理原則。局部晚期或轉移性患者應在一線治療前完成檢測，以指導初始治療；若出現內分泌或CDK4/6抑制劑耐藥，建議再次送檢，并推薦采用涵蓋PAM通路（PIK3CA、AKT1、PTEN）的多基因NGS檢測。早期患者有條件時也可常規送檢，以評估預后。

乳腺癌PIK3CA基因突變檢測的樣本選擇：優先推薦手術或穿刺石蠟包埋組織（FFPE樣本），也可以采用細針穿刺活檢等細胞學樣本，對于組織或細胞學樣本不可及時，也可以考慮液體活檢替代。此外，回顧性研究表明，中國HR+/HER2-乳腺癌患者原發灶與復發轉移灶PIK3CA突變狀態具有較高的一致性，對于晚期初治患者，原發灶與復發轉移灶均可用于檢測；但對于耐藥后患者，綜合考慮一般優先復發轉移灶進行檢測。

關于推動送檢流程標準化，應強化檢測全流程質控，確保從樣本采集到報告發出的每個環節都符合規范標準。此外，應加強臨床與病理科室的協同合作，建立標準化的送檢路徑和溝通機制。比如，FFPE樣本的質量需要臨床與病理科協同保證，常見的影響因素包括：（1）樣本離體時間：手術樣本離體后最好30分鐘內置入10%福爾馬林中性固定液中，如無法及時完成，可以將手術樣本放置于4度冰箱中保存，一般要求2小時內必需置入固定液中；穿刺活檢或細胞學樣本離體后，應立即置入固定液或緩沖液中；（2）固定時長：手術樣本一般要求固定24-48小時為宜，穿刺活檢樣本要求6-24小時為宜。此外，開展系統化、規范化培訓，提升各環節工作人員的專業素養，確保檢測流程的規范統一，最終實現突變檢測的及時性與準確性的雙重提升。

Q6：結合臨床實踐，您認為推動PIK3CA突變精準檢測指導精準治療的核心障礙是什么？臨床科室與病理科室應如何建立協同機制，共同破解這些障礙，進一步優化患者的全程管理路徑？

柏乾明教授

當前臨床推廣PIK3CA突變檢測仍面臨以下主要障礙：首先是檢測平臺可及性與技術局限性問題，多數地區或單位尚未配備NGS檢測平臺，僅具備PCR檢測平臺；而 PCR檢測方法存在一定比例的漏診情況，漏診率約為20%~30%，影響檢測結果的完整性。其次是檢測結果判讀標準不統一，無論是NGS還是PCR檢測技術，目前均缺乏統一的檢測結果解讀標準，不同機構對檢測數據的判讀存在差異，導致結果可比性降低。此外，臨床與病理科之間對檢測結果的解讀視角仍存在分歧，進一步影響檢測結果向臨床治療決策的轉化。

為應對上述挑戰，臨床與病理科需協同推進三方面工作：一是推動檢測平臺優化與普及，結合實際需求逐步完善NGS檢測平臺配置，同時探索PCR檢測技術的漏診防控方案；二是建立統一的檢測結果判讀標準，聯合多學科制定規范化解讀指南，減少機構間判讀差異；三是強化常態化溝通機制，通過病例研討、聯合會診等方式統一臨床與病理科的解讀視角，同步完善機構內檢測與送檢規范，建立全流程閉環管理體系，最終確保符合條件的患者均能及時獲得精準、可靠的檢測結果，為靶向治療決策提供有力支撐。

盛湲教授

精準檢測為精準治療指明方向，在臨床實踐中，臨床醫生主要根據病理科提供的檢測結果來制定治療策略，例如為存在PIK3CA突變的患者選擇伊那利塞等靶向藥物。因此，臨床醫生應主動與病理科溝通，反饋治療反應與病理報告間的關聯，以提升檢測解讀的臨床價值。雙方應共同推進將PIK3CA檢測作為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療前的常規項目，避免患者錯失治療窗口。此外，臨床還需依據檢測結果合理選藥，并妥善管理不良事件，確保治療安全。

張曉琛教授

臨床實踐中，推動檢測旨在優化治療與患者管理。臨床醫生需提升對檢測價值與時機的認識，確保基因檢測及時納入診療流程。在全程管理中，應重視檢測結果的治療應用與長期隨訪，例如對PIK3CA突變患者啟用伊那利塞聯合方案時，需規范管理高血糖等不良事件以保障依從性。臨床與病理的持續協作，能夠串聯精準檢測、靶向治療與個體化管理，從而提升患者生存獲益與生活質量。

專家簡介

盛湲 教授

• 主任醫師 教授
• 同濟大學附屬第十人民醫院甲乳外科主任
• 中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌學組委員
• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
• 中國醫師協會
• 外科醫師分會乳腺外科專業委員會常委
• 臨床精準醫療專業委員會乳腺癌學組副主任委員
• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委
• 中國研究型醫院學會乳腺專業委員會常委
• 上海抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
• 全軍普通外科專業委員會內分泌乳腺學組副組長

張曉琛教授

• 浙江大學醫學院附屬第一醫院
• 腫瘤內科二科科副主任（主持工作）
• 博士 主任醫師
• 中國抗癌協會中西醫整合腫瘤專委會委員
• 中國醫藥教育學會乳腺癌專委會委員
• 浙江省醫師協會胸部腫瘤專委會副主任委員
• 浙江省抗癌協會腫瘤化療專委會常委
• 浙江省抗癌協會皮膚腫瘤專委會常委
• 浙江省抗癌協會腫瘤心臟病學專委會常委
• 浙江省抗癌協會腫瘤呼吸病學專委會常委
• 浙江省抗癌協會生物治療委員會委員
• 浙江省數理醫學學會數理醫學平臺副主任委員
• 浙江省數理醫學學會腫瘤精準診療專委會委員
• 浙江省數理醫學學會乳腺腫瘤專委會委員
• 浙江省醫師協會腫瘤精準治療專委會委員
• 專業方向肺癌、乳腺癌、肝膽胰腫瘤精準診斷和綜合治療，致力于臨床轉化研究。

柏乾明 教授

• 醫學博士
• 復旦大學附屬腫瘤醫院病理科副主任，副主任醫師，碩士生導師
• 主要從事腫瘤分子病理診斷及相關研究工作
• 中華醫學會病理學分會分子病理學組委員兼秘書
• 中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會腫瘤分子病理協作組委員
• 中國抗癌協會腫瘤基因診斷專委會委員
• 中國醫療器械行業協會病理專業委員會分子病理學部副部長
• 中優科學協會基因診斷與精準醫學分會常委
• 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員
• 上海市臨床病理質量控制中心分子病理學組委員兼秘書
• 長三角臨床病理質量控制聯合體分子病理學組委員兼秘書
• 上海市醫學會分子診斷分會腫瘤分子診斷學組副組長
• 上海市抗癌協會遺傳性消化道腫瘤專業委員會委員
• 上海市抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
• 發表SCI等論文90余篇，主持或參與多項國家級重點、面上、青年項目以及上海市科委項目等

參考文獻：

[1] Nicholas C, et al. 2025 ASCO Abstract 1003.

[2] Hope S. Rugo, et al. ESMO 2025. eposter 508P.

[3] 徐航程，王佳玉. PI3K/AKT/mTOR信號通路及其靶向治療在乳腺癌中的應用. 中華乳腺病雜志（電子版），2025，19(01):12-19.

[4] 中華醫學會病理學分會. 中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專家共識（2025版）[M].中華病理學雜志，2025,54(2):120-125.

[5] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2025.北京人民衛生出版社,2025.

[6] 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.晚期乳腺癌基因檢測臨床應用指南（2025版）.中華腫瘤雜志,2025,47(10):946-960.